Յոթանասունն անց ռուս համալսարանի պրոֆեսորը տառապում է բազմակի միելոմայի առաջադեմ փուլով: Բազմաթիվ բուժումներ անցնելուց և աուտոլոգիական փոխպատվաստման երկու կրկնությունից հետո նա իմացել է Չինաստանում գործող առաջադեմ CAR-T հակաքաղցկեղային թերապիայի մասին, ուստի նա եկել է Չինաստան՝ CAR-T բջջային թերապիա ստանալու համար և 13-օրյա կրկնակի ներարկումից հետո հարթ դուրս է գրվել: Եվ վերջին հետազոտության արդյունքներում բժիշկն արդեն իսկ նկատել է լիակատար ռեմիսիայի (CR) վիճակ իր հետազոտության արդյունքներում:
CAR-T թերապիան կամ քիմերային հակածին-ընկալիչ T-բջիջների թերապիան քաղցկեղի անհատականացված բջջային իմունաթերապիայի մեջ մեծ առաջընթաց է: Գործընթացը ներառում է հիվանդի T-բջիջների հավաքագրումը, որից հետո T-բջիջների in vitro գենետիկական ինժեներական փոփոխություններ են կատարվում՝ T-բջիջների քաղցկեղը հատուկ ճանաչելու ունակությունը բարելավելու համար: Այս փոփոխված T-բջիջները (այսինքն՝ CAR-T բջիջները) այնուհետև ներարկվում են հիվանդին:
KQ-2003-ը BCMA/CD19 կրկնակի թիրախային CAR T-բջիջների թերապիայի արտադրանք է, որն օգտագործում է զուգահեռ CAR կառուցվածքի ամենաժամանակակից տարբերակը՝ բջջային ակտիվությունն ու կայունությունը բարձրացնելու համար, իսկ կրկնակի CAR կառուցվածքը մեղմացնում է միա-թիրախային թերապիայի ժամանակ հակածինից խուսափելը։
Չինաստանում անցկացված հետազոտողի կողմից նախաձեռնված հեռանկարային ուսումնասիրությունը (NCT04714827) նպատակ ունի գնահատել KQ-2003 CAR-T բջիջների անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը և նախնական արդյունավետությունը կրկնվող/ռեֆրակտ բազմակի միելոմայով (RRMM) հիվանդների (հիվանդներ) մոտ, մասնավորապես՝ էքստրամեդուլյար հիվանդություն (EMD) ունեցողների մոտ։
Մեթոդ
Այս հեռանկարային, բազմակենտրոն, բաց, դեղաչափի աճի միջոցով իրականացվող հետազոտությունը ներառում է RRMM հիվանդների, որոնք նախկինում ստացել են ≥1 թերապիայի գիծ, ներառյալ պրոտեազոմի ինհիբիտոր (PI) և իմունոմոդուլյատոր դեղամիջոց (IMID) և/կամ հակա-CD38: Հիվանդները ստացել են լիմֆոդելյացիա ֆլուդարաբինով (30 մգ/մ2/օր) և ցիկլոֆոսֆամիդով (300 մգ/մ2/օր) 5-րդից 3-րդ օրերին, ապա KQ-2003 CAR-T բջիջների մեկանգամյա ներերակային ներարկում (0-րդ օր) երեք դեղաչափային մակարդակներով (DL)՝ հիմնված ստանդարտ 3+3 դիզայնի վրա՝ DL1, DL2 կամ DL3 (1.0, 2.0 կամ 3.0×106 CAR+ բջիջներ/կգ): Նպատակն էր գնահատել անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը, նախնական արդյունավետությունը և ՖԿ/ՖԲ բնութագրերը, ինչպես նաև որոշել առավելագույն հանդուրժողական դոզան (MTD) և դեղաչափը սահմանափակող թունավորությունը (DLT): Արյունաբանական արձագանքը գնահատվել է IMWG չափանիշներով, իսկ նվազագույն մնացորդային հիվանդությունը (MRD)՝ նոր սերնդի հոսքով (NGF): EMD-ն գնահատվել է առաջարկի կատարելագործման PET արձագանքի չափանիշներով:
Արդյունքներ
2024 թվականի հուլիսի 25-ի կլինիկական սահմանային տվյալների դրությամբ, RRMM-ով 23 հիվանդ (52.2%-ը՝ տղամարդիկ, միջին տարիքը՝ 64 (52-77 տ.)) ստացել է KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 և 9 DL3): Հետազոտության միջին տևողությունը կազմել է 13.7 ամիս (2.1-35.2 տ.): Հիվանդները նախկինում ստացել էին թերապիայի միջինը 5 գիծ (2-11 տ.): 91.3%-ը (21/23) եռակի ռեֆրակտոր էին, իսկ 26.1%-ը (6/23)՝ հնգակի ռեֆրակտոր: 65.2%-ը (15/23) ուներ բարձր/գերբարձր ռիսկի ցիտոգենետիկ պրոֆիլ:
Հիվանդների 60.9%-ը (14/23) սկզբնական փուլում ունեցել են EMD, այդ թվում՝ 7-ը՝ արտաոսկրային արտաոսկրային (EM-E), 5-ը՝ արտաոսկրային-ոսկրային (EM-B), 2-ը՝ երկուսն էլ։
Անհետաձգելի բժշկական օգնության խմբում 5 հիվանդի (5/14, 35.7%) մոտ արյունաբանական չափելի ցուցանիշներ չեն եղել, և արձագանքը գնահատվել է ՊԵՏ-ՀՏ մեթոդով։
Արյունաբանական ընդհանուր արձագանքի մակարդակը (ORR) կազմել է 100.0% (18/18), sCR/CR մակարդակով՝ 88.9% (16/18), VGPR մակարդակ՝ 11.1% (2/18): Առաջին արձագանքի միջին ժամանակը կազմել է 1.2 ամիս (N=18, միջակայքը՝ 0.6–3.1; 22.2% ≤1.0 ամիս), իսկ CR/sCR միջին ժամանակը կազմել է 2.7 ամիս (N=16, միջակայքը՝ 0.6–9.1; 50.0% ≤3.0 ամիս): 19 բազմակի բուժելի ռինիտի գնահատման ենթակա հիվանդների 100%-ը եղել են բազմակի բուժելի ռինիտի բացասական (10-5), իսկ 6 և 12 ամիս անց բազմակի բուժելի ռինիտի բացասական մակարդակները համապատասխանաբար կազմել են 80.0% (8/10) և 100.0% (3/3):
ԷՄԴ հիվանդների ՊԵՏ ՕՌԳ-ն կազմել է 85.7% (12/14), այդ թվում՝ 64.3% (9/14)՝ լրիվ նյութափոխանակության պատասխան (ԼՄՊ), 21.4% (3/14)՝ մասնակի նյութափոխանակության պատասխան (ՄՄՊ) և 14.3% (2/14)՝ կայուն նյութափոխանակության հիվանդություն (ԿՄՀ): ԷՄԴ հիվանդների 64.3%-ի (9/14) և 50.0%-ի (7/14) մոտ փափուկ հյուսվածքների պլազմացիտոմաների չափի նվազումը համապատասխանաբար > 50% և > 75% է: Արյունաբանական չափելի ցուցանիշներ չունեցող 5 ԷՄԴ հիվանդների մոտ ՊԵՏ ՕՌԳ-ն կազմել է 80% (4/5) (2 ԿՄՌ, 2 ՄՄՌ և 1 ԿՄՀ):
Արձագանքի միջնարժեքը (DOR) չի հասել (NR): Հիվանդության առաջընթացից զերծ գոյատևման (PFS) և ընդհանուր գոյատևման (OS) 6-ամսյա ցուցանիշները կազմել են համապատասխանաբար 86.5% (73.4–100) և 86.2% (72.8–100), 12-ամսյա PFS և OS ցուցանիշները՝ համապատասխանաբար 75.3% (58.4–97.0) և 86.2% (72.8–100): PFS-ի և OS-ի միջնարժեքները NR էին:
Ընդհանուր առմամբ գրանցվել է 4 մահվան դեպք, այդ թվում՝ 2-ը հետազոտության ընթացքում և գնահատվել են որպես թերապիայի հետ կապված (երկուսն էլ ծանր թոքաբորբ), և 2 մահվան դեպք՝ Պարկինսոնի հիվանդության պատճառով։
ՀՌՍ և ICANS համախտանիշ համապատասխանաբար դիտվել են 21/23 (91.3%, 3/4 աստիճան՝ 4.3%) և 5/23 (21.7%, 3/4 աստիճան՝ 8.7%) մասնակիցների մոտ: ՀՌՍ-ի առաջացման միջին ժամանակը կազմել է 5 օր (1-9 միջակայք), միջին տևողությունը՝ 4 օր (1-15 միջակայք): ICANS-ի առաջացման միջին ժամանակը կազմել է 10 օր (8-23 միջակայք), միջին տևողությունը՝ 3 օր (1-9 միջակայք): DLT-ներ չեն դիտարկվել:
KQ-2003 CAR+ T բջիջների պատճենների քանակը (VCN) ցույց տվեց, որ DL1, DL2 և DL3-ում Tmax միջնարժեքը համապատասխանաբար կազմել է 14.0, 11.5 և 9.0 օր: Միջնարժեքը Cmax-ը կազմել է 140.6, 168.2 և 83.9 պատճեն/մկգ ԴՆԹ՝ երկարատև պահպանմամբ: 6 և 12 ամիս հետազոտված հիվանդների շրջանում ծայրամասային արյան մեջ հայտնաբերվել են CAR+ T բջիջներ 66.7%-ի (10/15) և 62.5%-ի (5/8) մոտ:
Եզրակացություններ
BCMA/CD19 կրկնակի թիրախային CAR-T KQ-2003-ը ցույց տվեց վաղ, խորը և երկարատև արձագանք RRMM-ի դեպքում՝ ընդունելի անվտանգությամբ: Ավելի կարևոր է, որ այն խոստումնալից արդյունավետություն ցուցաբերեց EMD հիվանդների մոտ, այդ թվում՝ կլինիկորեն դժվար բուժվող EM-E-ի դեպքում, որը կարիք ունի հետագա ուսումնասիրության:
Ներկայումս Չինաստանում անցկացվում են CAR-T բազմաթիվ այլ կլինիկական փորձարկումներ, և նրանք փնտրում են հիվանդներ: Նոր դեղերի և տեխնոլոգիաների վերաբերյալ խորհրդատվության համար կարող եք կապվել Պեկինի Հարավային շրջանի ուռուցքաբանական հիվանդանոցի միջազգային բաժանմունքի հետ:
Հեռախոսահամար՝ 4008803716
Էլ․ հասցե՝myimmnet@163.com
Հղումներ
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Հրապարակման ժամանակը. Նոյեմբերի 26, 2024