Ի՞նչ է CAR-T-ն (քիմերային հակագենային ընկալիչ T-բջիջ):
Նախ, եկեք նայենք մարդու իմունային համակարգին։
Իմունային համակարգը կազմված է բջիջների, հյուսվածքների և օրգանների ցանցից, որոնք համատեղ աշխատում են՝պաշտպանում են մարմինը։ Կարևոր բջիջներից մեկը սպիտակ արյան բջիջներն են, որոնք կոչվում են նաև լեյկոցիտներ,որոնք լինում են երկու հիմնական տեսակի, որոնք միավորվում են հիվանդություն առաջացնող օրգանիզմներ կամնյութեր։
Լեյկոցիտների երկու հիմնական տեսակներն են՝
Ֆագոցիտներ՝ բջիջներ, որոնք կլանում են ներխուժող օրգանիզմները։
Լիմֆոցիտներ՝ բջիջներ, որոնք թույլ են տալիս մարմնին հիշել և ճանաչել նախկին զավթիչներին և օգնելմարմինը ոչնչացնում է դրանք։
Ֆագոցիտներ են համարվում մի շարք տարբեր բջիջներ։ Ամենատարածված տեսակը նեյտրոֆիլն է,որը հիմնականում պայքարում է մանրէների դեմ։ Եթե բժիշկները անհանգստանում են մանրէային վարակի համար, նրանք կարող են նշանակելարյան ստուգում՝ պարզելու համար, թե արդյոք հիվանդի մոտ վարակի պատճառով ավելացել է նեյտրոֆիլների քանակը։
Ֆագոցիտների այլ տեսակներ ունեն իրենց սեփական գործառույթները՝ ապահովելու համար, որ մարմինը համապատասխանաբար արձագանքի։որոշակի տեսակի ներխուժողի համար։
Լիմֆոցիտների երկու տեսակն են՝ B լիմֆոցիտները և T լիմֆոցիտները։ Լիմֆոցիտները սկսվում ենոսկրածուծում և կամ մնում են այնտեղ և հասունանում են՝ դառնալով B բջիջներ, կամ էլ մեկնում են թիմուսգեղձ, որտեղ դրանք հասունանում են՝ դառնալով T բջիջներ: B լիմֆոցիտները և T լիմֆոցիտները ունեն առանձինգործառույթները՝ B լիմֆոցիտները նման են մարմնի ռազմական հետախուզական համակարգին, որոնք փնտրում են իրենցթիրախներ և պաշտպանություն ուղարկելով՝ դրանք կողպելու համար: T բջիջները նման են զինվորների, ոչնչացնելովհետախուզական համակարգի կողմից նույնականացված ներխուժողներ։
Քիմերային հակածնային ընկալիչի (CAR) T բջիջների տեխնոլոգիան. ադոպտիվ բջջային տեսակ էիմունաթերապիա (ACI): Հիվանդի T բջիջները արտահայտում են CAR-ը գենետիկ վերականգնման միջոցով:տեխնոլոգիա, որը էֆեկտոր T բջիջները դարձնում է ավելի թիրախային, մահացու և կայուն, քանավանդական իմունային բջիջները և կարող են հաղթահարել տեղային իմունոսուպրեսիվ միկրոմիջավայրըուռուցքը և խաթարում տիրոջ իմունային տոլերանտությունը: Սա յուրահատուկ իմունային բջիջների հակաուռուցքային թերապիա է:
CART-ի սկզբունքը հիվանդի սեփական իմունային T բջիջների «նորմալ տարբերակը» հեռացնելն է։և շարունակել գենային ինժեներիան, հավաքել in vitro՝ մեծ ուռուցքային հատուկ թիրախների համարհակաանձնային զենք «քիմերային հակածնային ընկալիչ (CAR)», ապա ներարկել փոփոխված T բջիջներըհիվանդի մարմնում նոր, փոփոխված բջջային ընկալիչները նման կլինեն ռադարային համակարգի տեղադրմանը,որը կարող է ուղղորդել T բջիջներին՝ քաղցկեղի բջիջները գտնելու և ոչնչացնելու համար։
CART-ի առավելությունը BPIH-ում
Բջջային ազդանշանային տիրույթի կառուցվածքի տարբերությունների պատճառով CAR-ը մշակել է չորսսերունդներ։ Մենք օգտագործում ենք CART-ի վերջին սերունդը։
1stսերունդ. Կար միայն մեկ ներբջջային ազդանշանային բաղադրիչ, և ուռուցքի արգելակումըազդեցությունը թույլ էր։
2ndսերունդ. ավելացվել է համատեղ խթանող մոլեկուլ՝ առաջին սերնդի հիման վրա, ևբարելավվել է T բջիջների ուռուցքները ոչնչացնելու ունակությունը։
3rdսերունդ. Հիմնվելով CAR-ի երկրորդ սերնդի վրա, T բջիջների ուռուցքը զսպելու ունակությունըզգալիորեն բարելավվել է պրոլիֆերացիան և խթանվել ապոպտոզը։
4thսերունդ. CAR-T բջիջները կարող են մասնակցել ուռուցքային բջիջների պոպուլյացիայի մաքրմանըակտիվացնելով NFAT հոսանքն ի վար տրանսկրիպցիոն գործոնը՝ CAR-ից հետո ինտերլեյկին-12-ը ինդուկցելու համարճանաչում է թիրախային հակածինը։
| Սերունդ | Խթանում Գործոն | Հատկանիշ |
| 1st | CD3ζ | T բջիջների յուրահատուկ ակտիվացում, ցիտոտոքսիկ T բջիջ, բայց չկարողացավ բազմանալ և գոյատևել մարմնի ներսում։ |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Ավելացնել կոստիմուլյատոր, բարելավել բջիջների թունավորությունը, սահմանափակել բազմացման ունակությունը։ |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Ավելացնել 2 համախթանիչ, բարելավելբազմացման ունակություն և թունավորություն։ |
| 4th | Ինքնասպանության գեն/Սիրահարված CAR-T (12IL) Գնալ CAR-T | Ինտեգրել ինքնասպանության գենը, արտահայտել իմունային գործոնը և այլ ճշգրիտ վերահսկողության միջոցառումներ։ |
Բուժման ընթացակարգ
1) Լեյկոցիտների մեկուսացում. հիվանդի T բջիջները մեկուսացվում են ծայրամասային արյունից։
2) T բջիջների ակտիվացում. հակամարմիններով պատված մագնիսական գնդիկներ (արհեստական դենդրիտային բջիջներ)օգտագործվում է T բջիջները ակտիվացնելու համար։
3) Տրանսֆեկցիա. T բջիջները գենետիկորեն մոդիֆիկացվում են CAR in vitro արտահայտելու համար։
4) Ամպլիֆիկացիա. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված T բջիջները ամպլիֆիկացվում են in vitro պայմաններում։
5) Քիմիաթերապիա. Հիվանդը նախնական քիմիաթերապիա է ստանում T բջիջների վերամիացումից առաջ։
6) Վերամիավորում. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված T բջիջները հետ են ներարկվում հիվանդի մեջ:
Ցուցումներ
CAR-T-ի ցուցումներ
Շնչառական համակարգ. Թոքերի քաղցկեղ (մանր բջջային քաղցկեղ, տափակ բջջային քաղցկեղ,ադենոկարցինոմա), քթի խոռոչի քաղցկեղ և այլն:
Մարսողական համակարգ՝ լյարդի, ստամոքսի և հաստ աղիքի քաղցկեղ և այլն։
Միզուղիների համակարգ. Երիկամների և մակերիկամների քաղցկեղ և մետաստատիկ քաղցկեղ և այլն:
Արյան համակարգ. Սուր և քրոնիկ լիմֆոբլաստային լեյկոզ (T լիմֆոմա)բացառված է) և այլն
Այլ քաղցկեղներ՝ չարորակ մելանոմա, կրծքագեղձի, շագանակագեղձի և լեզվի քաղցկեղ և այլն։
Վիրահատություն՝ առաջնային վնասվածքը հեռացնելու համար, բայց իմունիտետը ցածր է, և վերականգնումը դանդաղ է։
Լայն տարածում ունեցող մետաստազներով ուռուցքներ, որոնք հնարավոր չէր վիրահատել։
Քիմիաթերապիայի և ճառագայթային թերապիայի կողմնակի ազդեցությունը մեծ է կամ անզգայուն է քիմիաթերապիայի և ճառագայթային թերապիայի նկատմամբ։
Կանխել ուռուցքի կրկնությունը վիրահատությունից, քիմիաթերապիայից և ճառագայթային թերապիայից հետո։
Առավելություններ
1) CAR T բջիջները բարձր թիրախային են և կարող են ավելի արդյունավետորեն սպանել հակածինային սպեցիֆիկությամբ ուռուցքային բջիջները։
2) CAR-T բջջային թերապիան պահանջում է ավելի քիչ ժամանակ: CAR T-ն T բջիջների կուլտիվացման համար պահանջում է ամենակարճ ժամանակը, քանի որ նույն բուժման ազդեցության դեպքում անհրաժեշտ է ավելի քիչ բջիջներ: Վիտրո կուլտիվացման ցիկլը կարող է կրճատվել մինչև 2 շաբաթ, ինչը զգալիորեն կրճատել է սպասման ժամանակը:
3) CAR-ը կարող է ճանաչել ոչ միայն պեպտիդային հակածինները, այլև շաքարային և լիպիդային հակածինները՝ ընդլայնելով ուռուցքային հակածինների թիրախային շրջանակը: CAR T թերապիան նույնպես չի սահմանափակվում ուռուցքային բջիջների սպիտակուցային հակածիններով: CAR T-ն կարող է օգտագործել ուռուցքային բջիջների շաքարային և լիպիդային ոչ սպիտակուցային հակածինները՝ բազմաչափ հակածինները նույնականացնելու համար:
4) CAR-T-ն ունի որոշակի լայն սպեկտրի վերարտադրելիություն։ Քանի որ որոշակի տեղամասեր, ինչպիսին է EGFR-ը, արտահայտվում են բազմաթիվ ուռուցքային բջիջներում, այս անտիգենի համար նախատեսված CAR գենը կարող է լայնորեն օգտագործվել դրա կառուցումից հետո։
5) CAR T բջիջները ունեն իմունային հիշողության ֆունկցիա և կարող են երկար ժամանակ գոյատևել օրգանիզմում։ Դրանք մեծ կլինիկական նշանակություն ունեն ուռուցքի կրկնությունը կանխելու համար։