Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը աշխարհում ամենամահացու ուռուցքներից մեկն է՝ վատ կանխատեսմամբ։ Հետևաբար, անհրաժեշտ է ճշգրիտ կանխատեսման մոդել՝ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բարձր ռիսկի խմբում գտնվող հիվանդներին նույնականացնելու համար՝ բուժումը հարմարեցնելու և այդ հիվանդների կանխատեսումը բարելավելու համար։
Մենք ստացանք Քաղցկեղի Գենոմի Ատլասի (TCGA) ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմայի (PAAD) RNAseq տվյալները UCSC Xena տվյալների բազայից, կորելացիոն վերլուծության միջոցով նույնականացրինք իմունային կապված լնկՌՆԹ-ները (irlncRNA) և նույնականացրինք TCGA-ի և ենթաստամոքսային գեղձի նորմալ ադենոկարցինոմայի հյուսվածքների միջև եղած տարբերությունները: DEirlncRNA)՝ TCGA-ից և ենթաստամոքսային գեղձի հյուսվածքի գենոտիպային հյուսվածքային արտահայտումից (GTEx): Հետագա միատարր և լասսո ռեգրեսիոն վերլուծություններ կատարվեցին՝ կանխատեսողական ստորագրության մոդելներ կառուցելու համար: Այնուհետև մենք հաշվարկեցինք կորի տակ գտնվող մակերեսը և որոշեցինք օպտիմալ սահմանային արժեքը՝ բարձր և ցածր ռիսկի ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմայով հիվանդների նույնականացման համար: Համեմատելու համար կլինիկական բնութագրերը, իմունային բջիջների ներթափանցումը, իմունոսուպրեսիվ միկրոմիջավայրը և քիմիաթերապիայի նկատմամբ դիմադրությունը բարձր և ցածր ռիսկի ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ:
Մենք նույնականացրեցինք 20 DEirlncRNA զույգ և խմբավորեցինք հիվանդներին ըստ օպտիմալ սահմանային արժեքի: Մենք ցույց տվեցինք, որ մեր կանխատեսողական ստորագրության մոդելը նշանակալի արդյունավետություն ունի PAAD-ով հիվանդների կանխատեսումը կանխատեսելու հարցում: ROC կորի AUC-ն կազմում է 0.905 1 տարվա կանխատեսման համար, 0.942 2 տարվա կանխատեսման համար և 0.966 3 տարվա կանխատեսման համար: Բարձր ռիսկի հիվանդներն ունեին ավելի ցածր գոյատևման մակարդակ և ավելի վատ կլինիկական բնութագրեր: Մենք նաև ցույց տվեցինք, որ բարձր ռիսկի հիվանդները իմունային անբավարարություն ունեն և կարող են զարգացնել իմունաթերապիայի նկատմամբ դիմադրություն: Հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների, ինչպիսիք են պակլիտաքսելը, սորաֆենիբը և էրլոտինիբը, գնահատումը, որը հիմնված է հաշվարկային կանխատեսման գործիքների վրա, կարող է տեղին լինել PAAD-ով բարձր ռիսկի հիվանդների համար:
Ընդհանուր առմամբ, մեր ուսումնասիրությունը ստեղծեց զույգ irlncRNA-ի վրա հիմնված նոր կանխատեսողական ռիսկի մոդել, որը խոստումնալից կանխատեսողական արժեք ցույց տվեց ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ: Մեր կանխատեսողական ռիսկի մոդելը կարող է օգնել տարբերակել PAAD-ով այն հիվանդներին, որոնք հարմար են դեղորայքային բուժման համար:
Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը չարորակ ուռուցք է՝ ցածր հնգամյա գոյատևման մակարդակով և բարձր աստիճանով։ Ախտորոշման պահին հիվանդների մեծ մասն արդեն գտնվում է առաջադեմ փուլերում։ COVID-19 համաճարակի համատեքստում բժիշկներն ու բուժքույրերը հսկայական ճնշման տակ են ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդներին բուժելիս, և հիվանդների ընտանիքները նույնպես բազմաթիվ ճնշումների են ենթարկվում բուժման որոշումներ կայացնելիս [1, 2]: Չնայած DOAD-ների բուժման մեջ մեծ առաջընթաց է գրանցվել, ինչպիսիք են նեոադյուվանտ թերապիան, վիրաբուժական հեռացումը, ճառագայթային թերապիան, քիմիաթերապիան, թիրախային մոլեկուլային թերապիան և իմունային ստուգիչ կետերի ինհիբիտորները (ICI), հիվանդների միայն մոտ 9%-ն է գոյատևում ախտորոշումից հինգ տարի անց [3]: ], 4]: Քանի որ ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմայի վաղ ախտանիշները ատիպիկ են, հիվանդների մոտ մետաստազները սովորաբար ախտորոշվում են առաջադեմ փուլում [5]: Հետևաբար, տվյալ հիվանդի համար անհատականացված համալիր բուժումը պետք է կշռադատի բոլոր բուժման տարբերակների առավելություններն ու թերությունները՝ ոչ միայն գոյատևումը երկարացնելու, այլև կյանքի որակը բարելավելու համար [6]: Հետևաբար, հիվանդի կանխատեսումը ճշգրիտ գնահատելու համար անհրաժեշտ է արդյունավետ կանխատեսման մոդել [7]: Այսպիսով, կարելի է ընտրել համապատասխան բուժում՝ PAAD-ով հիվանդների գոյատևումը և կյանքի որակը հավասարակշռելու համար։
ՊԱԱԴ-ի վատ կանխատեսումը հիմնականում պայմանավորված է քիմիաթերապիայի դեղամիջոցների նկատմամբ դիմադրողականությամբ: Վերջին տարիներին իմունային ստուգակետերի ինհիբիտորները լայնորեն օգտագործվել են պինդ ուռուցքների բուժման մեջ [8]: Այնուամենայնիվ, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում ՆԿԻ-ների կիրառումը հազվադեպ է հաջողությամբ պսակվում [9]: Հետևաբար, կարևոր է նույնականացնել այն հիվանդներին, ովքեր կարող են օգուտ քաղել ՆԿԻ թերապիայից:
Երկար ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ն (lncRNA) ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ի տեսակ է՝ >200 նուկլեոտիդ տրանսկրիպտներով: LncRNA-ները լայնորեն տարածված են և կազմում են մարդու տրանսկրիպտոմի մոտ 80%-ը [10]: Աշխատանքների մեծ մասը ցույց է տվել, որ lncRNA-ի վրա հիմնված կանխատեսողական մոդելները կարող են արդյունավետորեն կանխատեսել հիվանդների կանխատեսումը [11, 12]: Օրինակ, կրծքագեղձի քաղցկեղի կանխատեսողական ստորագրություններ գեներացնելու համար նույնականացվել են 18 աուտոֆագիայի հետ կապված lncRNA-ներ [13]: Գլիոմայի կանխատեսողական առանձնահատկությունները որոշելու համար օգտագործվել են վեց այլ իմունային կապված lncRNA-ներ [14]:
Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում որոշ ուսումնասիրություններ հաստատել են lncRNA-ի վրա հիմնված ստորագրություններ՝ հիվանդների կանխատեսումը կանխատեսելու համար: Ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմայի դեպքում հաստատվել է 3-lncRNA ստորագրություն՝ ROC կորի տակ գտնվող մակերեսով (AUC) ընդամենը 0.742-ով և 3 տարի ընդհանուր գոյատևմամբ (OS) [15]: Բացի այդ, lncRNA-ի արտահայտման արժեքները տարբերվում են տարբեր գենոմների, տարբեր տվյալների ձևաչափերի և տարբեր հիվանդների մոտ, և կանխատեսող մոդելի աշխատանքը անկայուն է: Հետևաբար, մենք օգտագործում ենք նոր մոդելավորման ալգորիթմ՝ զույգավորում և իտերացիա՝ իմունիտետին կապված lncRNA (irlncRNA) ստորագրություններ ստեղծելու համար՝ ավելի ճշգրիտ և կայուն կանխատեսող մոդել ստեղծելու համար [8]:
Նորմալացված RNAseq տվյալները (FPKM) և կլինիկական ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի TCGA-ի և գենոտիպային հյուսվածքային արտահայտման (GTEx) տվյալները ստացվել են UCSC XENA տվյալների բազայից (https://xenabrowser.net/datapages/): GTF ֆայլերը ստացվել են Ensembl տվյալների բազայից (http://asia.ensembl.org) և օգտագործվել են RNAseq-ից lncRNA արտահայտման պրոֆիլները արդյունահանելու համար: Մենք ներբեռնել ենք իմունիտետին առնչվող գեները ImmPort տվյալների բազայից (http://www.immport.org) և նույնականացրել ենք իմունիտետին առնչվող lncRNA-ները (irlncRNA-ներ)՝ օգտագործելով կորելյացիոն վերլուծության (p < 0.001, r > 0.4) մեթոդը: Տարբերակված արտահայտված irlncRNA-ների (DEirlncRNA-ներ) նույնականացումը կատարվել է GEPIA2 տվյալների բազայից (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) ստացված irlncRNA-ների և տարբերակված արտահայտված lncRNA-ների խաչասերման միջոցով TCGA-PAAD կոհորտում (|logFC| > 1 և FDR) <0.05):
Այս մեթոդը նախկինում ներկայացվել է [8]: Մասնավորապես, մենք կառուցում ենք X-ը՝ փոխարինելու զույգ լնկՌՆԹ A-ին և լնկՌՆԹ B-ին: Երբ լնկՌՆԹ A-ի արտահայտման արժեքը ավելի բարձր է, քան լնկՌՆԹ B-ի արտահայտման արժեքը, X-ը սահմանվում է որպես 1, հակառակ դեպքում X-ը սահմանվում է որպես 0: Հետևաբար, մենք կարող ենք ստանալ 0 կամ -1 մատրից: Մատրիցի ուղղահայաց առանցքը ներկայացնում է յուրաքանչյուր նմուշ, իսկ հորիզոնական առանցքը՝ յուրաքանչյուր DEirlncRNA զույգ՝ 0 կամ 1 արժեքով:
DEirlncRNA-ի կանխատեսող զույգերը սկրինինգի ենթարկելու համար օգտագործվել է միակողմանի ռեգրեսիոն վերլուծություն, որին հաջորդել է Լասսոյի ռեգրեսիան: Լասսոյի ռեգրեսիոն վերլուծությունը կիրառել է 10-ապատիկ խաչաձև վավերացում, որը կրկնվել է 1000 անգամ (p < 0.05), յուրաքանչյուր վազքի ընթացքում 1000 պատահական խթանով: Երբ DEirlncRNA-ի յուրաքանչյուր զույգի հաճախականությունը գերազանցել է 100 անգամը 1000 ցիկլում, DEirlncRNA զույգերը ընտրվել են կանխատեսող ռիսկի մոդել կառուցելու համար: Այնուհետև մենք օգտագործել ենք AUC կորը՝ PAAD հիվանդներին բարձր և ցածր ռիսկի խմբերի դասակարգելու համար օպտիմալ սահմանային արժեքը գտնելու համար: Յուրաքանչյուր մոդելի AUC արժեքը նույնպես հաշվարկվել և գծագրվել է որպես կոր: Եթե կորը հասնում է ամենաբարձր կետին, որը ցույց է տալիս AUC-ի առավելագույն արժեքը, հաշվարկման գործընթացը կանգ է առնում, և մոդելը համարվում է լավագույն թեկնածու: Կառուցվել են 1, 3 և 5 տարվա ROC կորի մոդելներ: Կանխատեսող ռիսկի մոդելի անկախ կանխատեսողական կատարողականությունն ուսումնասիրելու համար օգտագործվել են միակողմանի և բազմաչափ ռեգրեսիոն վերլուծություններ:
Իմունային բջիջների ներթափանցման մակարդակները ուսումնասիրելու համար օգտագործեք յոթ գործիք, այդ թվում՝ XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS և CIBERSORT: Իմունային բջիջների ներթափանցման տվյալները ներբեռնվել են TIMER2 տվյալների բազայից (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3): Կառուցված մոդելի բարձր և ցածր ռիսկի խմբերի միջև իմունային ներթափանցող բջիջների պարունակության տարբերությունը վերլուծվել է Wilcoxon-ի նշանային կարգի թեստի միջոցով, արդյունքները ներկայացված են քառակուսի գրաֆիկում: Ռիսկի միավորների արժեքների և իմունային ներթափանցող բջիջների միջև կապը վերլուծելու համար իրականացվել է Սփիրմանի կորելյացիոն վերլուծություն: Արդյունքում ստացված կորելյացիոն գործակիցը ներկայացված է որպես կոնֆետ: Նշանակալիության շեմը սահմանվել է p < 0.05: Գործընթացը կատարվել է ggplot2 R փաթեթի միջոցով: Իմունային բջիջների ներթափանցման մակարդակի հետ կապված մոդելի և գեների արտահայտման մակարդակների միջև կապը ուսումնասիրելու համար մենք կատարել ենք ggstatsplot փաթեթը և violin grafik-ի վիզուալիզացիան:
Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի կլինիկական բուժման օրինաչափությունները գնահատելու համար մենք հաշվարկել ենք TCGA-PAAD կոհորտում լայնորեն օգտագործվող քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոցների IC50-ը: Բարձր և ցածր ռիսկի խմբերի միջև կիսաարգելակող կոնցենտրացիաների (IC50) տարբերությունները համեմատվել են Վիլկոքսոնի նշանային կարգի թեստի միջոցով, և արդյունքները ներկայացված են որպես տուփային գրաֆիկներ, որոնք ստեղծվել են pRRophetic-ի և ggplot2-ի միջոցով R-ում: Բոլոր մեթոդները համապատասխանում են համապատասխան ուղեցույցներին և նորմերին:
Մեր ուսումնասիրության աշխատանքային հոսքը ներկայացված է նկար 1-ում: Օգտագործելով lncRNA-ների և իմունիտետին առնչվող գեների միջև կորելացիոն վերլուծություն, մենք ընտրել ենք 724 irlncRNA-ներ՝ p < 0.01 և r > 0.4 արժեքներով: Այնուհետև մենք վերլուծել ենք GEPIA2-ի տարբերակված արտահայտված lncRNA-ները (Նկար 2A): Ընդհանուր առմամբ 223 irlncRNA-ներ տարբերակված արտահայտվել են ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմայի և ենթաստամոքսային գեղձի նորմալ հյուսվածքի միջև (|logFC| > 1, FDR < 0.05), որոնք անվանվել են DEirlncRNA-ներ:
Կանխատեսող ռիսկի մոդելների կառուցում: (A) Տարբերակված արտահայտված լնկՌՆԹ-ների հրաբխային գրաֆիկ: (B) Լասսո գործակիցների բաշխումը 20 DEirlncRNA զույգերի համար: (C) LASSO գործակիցների բաշխման մասնակի հավանականության դիսպերսիա: (D) Ֆորեսթ գրաֆիկ, որը ցույց է տալիս 20 DEirlncRNA զույգերի միափոփոխական ռեգրեսիոն վերլուծությունը:
Հաջորդը մենք կառուցեցինք 0 կամ 1 մատրից՝ զույգավորելով 223 DEirlncRNA-ներ: Ընդհանուր առմամբ նույնականացվեց 13,687 DEirlncRNA զույգ: Միափոփոխական և լասսո ռեգրեսիոն վերլուծությունից հետո, 20 DEirlncRNA զույգ վերջապես ստուգվեց՝ կանխատեսողական ռիսկի մոդել կառուցելու համար (Նկար 2B-D): Լասսո և բազմակի ռեգրեսիոն վերլուծության արդյունքների հիման վրա մենք հաշվարկեցինք TCGA-PAAD կոհորտի յուրաքանչյուր հիվանդի ռիսկի միավորը (աղյուսակ 1): Լասսո ռեգրեսիոն վերլուծության արդյունքների հիման վրա մենք հաշվարկեցինք TCGA-PAAD կոհորտի յուրաքանչյուր հիվանդի ռիսկի միավորը: ROC կորի AUC-ն 1 տարվա ռիսկի մոդելի կանխատեսման համար կազմել է 0.905, 2 տարվա կանխատեսման համար՝ 0.942 և 3 տարվա կանխատեսման համար՝ 0.966 (Նկար 3A-B): Մենք սահմանեցինք 3.105 օպտիմալ սահմանային արժեք, TCGA-PAAD կոհորտային հիվանդներին բաժանեցինք բարձր և ցածր ռիսկի խմբերի և գծագրեցինք յուրաքանչյուր հիվանդի գոյատևման արդյունքները և ռիսկի միավորների բաշխումները (Նկար 3C-E): Կապլան-Մայերի վերլուծությունը ցույց տվեց, որ բարձր ռիսկի խմբի PAAD հիվանդների գոյատևումը զգալիորեն ցածր էր, քան ցածր ռիսկի խմբի հիվանդներինը (p < 0.001) (Նկար 3F):
Կանխատեսողական ռիսկի մոդելների վավերականությունը։ (A) Կանխատեսողական ռիսկի մոդելի ROC։ (B) 1-, 2- և 3-ամյա ROC կանխատեսողական ռիսկի մոդելներ։ (C) Կանխատեսողական ռիսկի մոդելի ROC։ Ցույց է տալիս օպտիմալ սահմանային կետը։ (DE) Կենսունակության կարգավիճակի բաշխումը (D) և ռիսկի միավորները (E)։ (F) PAAD հիվանդների Կապլան-Մայերի վերլուծությունը բարձր և ցածր ռիսկի խմբերում։
Մենք հետագայում գնահատեցինք ռիսկի միավորների տարբերությունները կլինիկական բնութագրերի միջոցով: Շերտային գրաֆիկը (Նկար 4Ա) ցույց է տալիս կլինիկական բնութագրերի և ռիսկի միավորների միջև ընդհանուր կապը: Մասնավորապես, տարեց հիվանդներն ունեին ավելի բարձր ռիսկի միավորներ (Նկար 4Բ): Բացի այդ, II փուլ ունեցող հիվանդներն ունեին ավելի բարձր ռիսկի միավորներ, քան I փուլ ունեցող հիվանդները (Նկար 4Գ): Ինչ վերաբերում է PAAD հիվանդների մոտ ուռուցքի աստիճանին, 3-րդ աստիճանի հիվանդներն ունեին ավելի բարձր ռիսկի միավորներ, քան 1-ին և 2-րդ աստիճանի հիվանդները (Նկար 4Դ): Մենք նաև կատարեցինք միափոփոխական և բազմափոփոխական ռեգրեսիոն վերլուծություններ և ցույց տվեցինք, որ ռիսկի միավորը (p < 0.001) և տարիքը (p = 0.045) PAAD-ով հիվանդների մոտ անկախ կանխատեսող գործոններ էին (Նկար 5Ա-Բ): ROC կորը ցույց տվեց, որ ռիսկի միավորը գերազանցում էր այլ կլինիկական բնութագրերին PAAD-ով հիվանդների 1-, 2- և 3-ամյա գոյատևման կանխատեսման գործում (Նկար 5Գ-Ե):
Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելների կլինիկական բնութագրերը: Հիստոգրամը (A) ցույց է տալիս (B) տարիքը, (C) ուռուցքի փուլը, (D) ուռուցքի աստիճանը, ռիսկի միավորը և TCGA-PAAD կոհորտում հիվանդների սեռը: **p < 0.01
Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելների անկախ կանխատեսողական վերլուծություն: (AB) Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելների և կլինիկական բնութագրերի միափոփոխական (A) և բազմափոփոխական (B) ռեգրեսիոն վերլուծություններ: (CE) Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելների և կլինիկական բնութագրերի 1-, 2- և 3-ամյա ROC:
Հետևաբար, մենք ուսումնասիրեցինք ժամանակի և ռիսկի միավորների միջև եղած կապը: Մենք պարզեցինք, որ PAAD հիվանդների մոտ ռիսկի միավորը հակադարձ համեմատական էր CD8+ T բջիջների և NK բջիջների հետ (Նկար 6Ա), ինչը վկայում է բարձր ռիսկի խմբում իմունային ֆունկցիայի ճնշվածության մասին: Մենք նաև գնահատեցինք բարձր և ցածր ռիսկի խմբերի միջև իմունային բջիջների ներթափանցման տարբերությունը և ստացանք նույն արդյունքները (Նկար 7): Բարձր ռիսկի խմբում CD8+ T բջիջների և NK բջիջների ներթափանցումը ավելի քիչ էր: Վերջին տարիներին իմունային ստուգիչ կետերի ինհիբիտորները (ICI) լայնորեն օգտագործվել են պինդ ուռուցքների բուժման մեջ: Այնուամենայնիվ, ICI-ների օգտագործումը ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում հազվադեպ է հաջող եղել: Հետևաբար, մենք գնահատեցինք իմունային ստուգիչ կետերի գեների արտահայտությունը բարձր և ցածր ռիսկի խմբերում: Մենք պարզեցինք, որ CTLA-4-ը և CD161-ը (KLRB1) գերարտահայտված էին ցածր ռիսկի խմբում (Նկար 6Բ-Գ), ինչը վկայում է, որ ցածր ռիսկի խմբում գտնվող PAAD հիվանդները կարող են զգայուն լինել ICI-ի նկատմամբ:
Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելի և իմունային բջիջների ներթափանցման փոխհարաբերության վերլուծություն: (A) Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելի և իմունային բջիջների ներթափանցման միջև փոխհարաբերությունը: (BG) Ցույց է տալիս գեների արտահայտությունը բարձր և ցածր ռիսկի խմբերում: (HK) IC50 արժեքները հատուկ հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների համար բարձր և ցածր ռիսկի խմբերում: *p < 0.05, **p < 0.01, ns = նշանակալի չէ:
Մենք հետագայում գնահատեցինք ռիսկի միավորների և քիմիաթերապիայի տարածված դեղամիջոցների միջև կապը TCGA-PAAD կոհորտում: Մենք որոնեցինք ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում լայնորեն օգտագործվող հակաքաղցկեղային դեղամիջոցներ և վերլուծեցինք դրանց IC50 արժեքների տարբերությունները բարձր և ցածր ռիսկի խմբերի միջև: Արդյունքները ցույց տվեցին, որ AZD.2281-ի (օլապարիբ) IC50 արժեքը բարձր ռիսկի խմբում ավելի բարձր էր, ինչը ցույց է տալիս, որ բարձր ռիսկի խմբի PAAD հիվանդները կարող են դիմացկուն լինել AZD.2281 բուժման նկատմամբ (Նկար 6H): Բացի այդ, պակլիտաքսելի, սորաֆենիբի և էրլոտինիբի IC50 արժեքները ցածր էին բարձր ռիսկի խմբում (Նկար 6I-K): Մենք նաև նույնականացրեցինք 34 հակաքաղցկեղային դեղամիջոց՝ բարձր ռիսկի խմբում ավելի բարձր IC50 արժեքներով և 34 հակաքաղցկեղային դեղամիջոց՝ բարձր ռիսկի խմբում ավելի ցածր IC50 արժեքներով (աղյուսակ 2):
Անհերքելի է, որ լնկՌՆԹ-ները, մՌՆԹ-ները և միկրոՌՆԹ-ները լայնորեն գոյություն ունեն և կարևոր դեր են խաղում քաղցկեղի զարգացման գործում: Կան բազմաթիվ ապացույցներ, որոնք հաստատում են մՌՆԹ-ի կամ միկրոՌՆԹ-ի կարևոր դերը քաղցկեղի մի քանի տեսակների դեպքում ընդհանուր գոյատևման կանխատեսման գործում: Անկասկած, շատ կանխատեսողական ռիսկի մոդելներ նույնպես հիմնված են լնկՌՆԹ-ների վրա: Օրինակ՝ Լուո և այլոց ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ LINC01094-ը կարևոր դեր է խաղում PC-ի տարածման և մետաստազավորման մեջ, և LINC01094-ի բարձր էքսպրեսիան ցույց է տալիս ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների ցածր գոյատևում [16]: Լին և այլոց կողմից ներկայացված ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ լնկՌՆԹ FLVCR1-AS1-ի նվազումը կապված է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ վատ կանխատեսման հետ [17]: Այնուամենայնիվ, իմունիտետի հետ կապված լնկՌՆԹ-ները համեմատաբար քիչ են քննարկվում քաղցկեղով հիվանդների ընդհանուր գոյատևման կանխատեսման առումով: Վերջերս մեծ ծավալի աշխատանք է կատարվել քաղցկեղով հիվանդների գոյատևման կանխատեսողական ռիսկի մոդելների կառուցման վրա և այդպիսով բուժման մեթոդները ճշգրտելու համար [18, 19, 20]: Աճում է իմունային ինֆիլտրատների կարևոր դերի ճանաչումը քաղցկեղի առաջացման, զարգացման և քիմիաթերապիայի նման բուժումներին արձագանքելու գործում: Բազմաթիվ ուսումնասիրություններ հաստատել են, որ ուռուցք ներթափանցող իմունային բջիջները կարևոր դեր են խաղում ցիտոտոքսիկ քիմիաթերապիայի նկատմամբ արձագանքում [21, 22, 23]: Ուռուցքի իմունային միկրոմիջավայրը կարևոր գործոն է ուռուցքով հիվանդների գոյատևման համար [24, 25]: Իմունաթերապիան, մասնավորապես՝ ICI թերապիան, լայնորեն կիրառվում է պինդ ուռուցքների բուժման մեջ [26]: Իմունային կապված գեները լայնորեն օգտագործվում են կանխատեսողական ռիսկի մոդելներ կառուցելու համար: Օրինակ՝ Սու և այլք: Իմունային կապված կանխատեսողական ռիսկի մոդելը հիմնված է սպիտակուցային կոդավորող գեների վրա՝ ձվարանների քաղցկեղով հիվանդների կանխատեսումը կանխատեսելու համար [27]: Ոչ կոդավորող գեները, ինչպիսիք են լնկՌՆԹ-ները, նույնպես հարմար են կանխատեսողական ռիսկի մոդելներ կառուցելու համար [28, 29, 30]: Լուոն և այլք փորձարկել են չորս իմունային կապված լնկՌՆԹ-ներ և կառուցել են արգանդի վզիկի քաղցկեղի ռիսկի կանխատեսողական մոդել [31]: Խանը և այլք: Ընդհանուր առմամբ բացահայտվել է 32 տարբերակված արտահայտված տրանսկրիպտ, և դրա հիման վրա ստեղծվել է 5 նշանակալի տրանսկրիպտներով կանխատեսման մոդել, որը առաջարկվել է որպես երիկամի փոխպատվաստումից հետո բիոպսիայով ապացուցված սուր մերժման կանխատեսման խիստ խորհուրդ տրվող գործիք [32]:
Այս մոդելների մեծ մասը հիմնված է գեների արտահայտման մակարդակների վրա՝ կամ սպիտակուց կոդավորող, կամ ոչ կոդավորող գեների։ Այնուամենայնիվ, նույն գենը կարող է ունենալ տարբեր արտահայտման արժեքներ տարբեր գենոմներում, տվյալների ձևաչափերում և տարբեր հիվանդների մոտ, ինչը հանգեցնում է կանխատեսող մոդելներում անկայուն գնահատականների։ Այս ուսումնասիրության մեջ մենք կառուցել ենք ողջամիտ մոդել՝ օգտագործելով երկու զույգ լնկՌՆԹ-ներ, որոնք անկախ են արտահայտման ճշգրիտ արժեքներից։
Այս ուսումնասիրության մեջ մենք առաջին անգամ նույնականացրեցինք irlncRNA-ն՝ իմունիտետին առնչվող գեների հետ կորելացիոն վերլուծության միջոցով: Մենք սկրինինգ արեցինք 223 DEirlncRNA-ներ՝ հիբրիդացման միջոցով՝ տարբերակված արտահայտված lncRNA-ների հետ: Երկրորդ, մենք կառուցեցինք 0-կամ-1 մատրից՝ հիմնվելով հրապարակված DEirlncRNA զույգավորման մեթոդի վրա [31]: Այնուհետև մենք կատարեցինք միատեսակ և լասսո ռեգրեսիոն վերլուծություններ՝ DEirlncRNA-ի կանխատեսող զույգերը նույնականացնելու և կանխատեսող ռիսկի մոդել կառուցելու համար: Մենք հետագայում վերլուծեցինք ռիսկի միավորների և կլինիկական բնութագրերի միջև կապը PAAD-ով հիվանդների մոտ: Մենք պարզեցինք, որ մեր կանխատեսող ռիսկի մոդելը, որպես PAAD հիվանդների մոտ անկախ կանխատեսող գործոն, կարող է արդյունավետորեն տարբերակել բարձր աստիճանի հիվանդներին ցածր աստիճանի հիվանդներից և բարձր աստիճանի հիվանդներին ցածր աստիճանի հիվանդներից: Բացի այդ, կանխատեսող ռիսկի մոդելի ROC կորի AUC արժեքները կազմել են 0.905՝ 1 տարվա կանխատեսման համար, 0.942՝ 2 տարվա կանխատեսման համար և 0.966՝ 3 տարվա կանխատեսման համար:
Հետազոտողները հայտնել են, որ CD8+ T բջիջների ավելի բարձր ինֆիլտրացիա ունեցող հիվանդները ավելի զգայուն էին ICI բուժման նկատմամբ [33]: Ուռուցքի իմունային միկրոմիջավայրում ցիտոտոքսիկ բջիջների, CD56 NK բջիջների, NK բջիջների և CD8+ T բջիջների պարունակության աճը կարող է լինել ուռուցքի ճնշող ազդեցության պատճառներից մեկը [34]: Նախորդ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ուռուցք ներթափանցող CD4(+) T և CD8(+) T-ի ավելի բարձր մակարդակները զգալիորեն կապված են ավելի երկար գոյատևման հետ [35]: CD8 T բջիջների վատ ինֆիլտրացիան, նեոհակիգենի ցածր բեռը և բարձր իմունոսուպրեսիվ ուռուցքային միկրոմիջավայրը հանգեցնում են ICI թերապիայի նկատմամբ արձագանքի բացակայության [36]: Մենք պարզեցինք, որ ռիսկի միավորը բացասաբար է կապված CD8+ T բջիջների և NK բջիջների հետ, ինչը ցույց է տալիս, որ բարձր ռիսկի միավորներ ունեցող հիվանդները կարող են հարմար չլինել ICI բուժման համար և ունենալ ավելի վատ կանխատեսում:
CD161-ը բնական մարդասպան (NK) բջիջների մարկեր է: CD8+CD161+ CAR-տրանսդուկցված T բջիջները միջնորդում են in vivo հակաուռուցքային արդյունավետության բարձրացում HER2+ ենթաստամոքսային գեղձի ծորանային ադենոկարցինոմայի քսենոտրանսպլանտատի մոդելներում [37]: Իմունային անցակետի ինհիբիտորները թիրախավորում են ցիտոտոքսիկ T լիմֆոցիտների հետ կապված սպիտակուց 4-ը (CTLA-4) և ծրագրավորված բջջային մահվան սպիտակուց 1-ը (PD-1)/ծրագրավորված բջջային մահվան լիգանդ 1-ը (PD-L1) ուղիները և ունեն մեծ ներուժ բազմաթիվ ոլորտներում: CTLA-4-ի և CD161-ի (KLRB1) արտահայտությունը ցածր է բարձր ռիսկի խմբերում, ինչը լրացուցիչ ցույց է տալիս, որ բարձր ռիսկի միավորներ ունեցող հիվանդները կարող են չհամապատասխանել ICI բուժմանը: [38]
Բարձր ռիսկի խմբի հիվանդների համար հարմար բուժման տարբերակներ գտնելու համար մենք վերլուծեցինք տարբեր հակաքաղցկեղային դեղամիջոցներ և պարզեցինք, որ պակլիտաքսելը, սորաֆենիբը և էրլոտինիբը, որոնք լայնորեն օգտագործվում են PAAD-ով հիվանդների մոտ, կարող են հարմար լինել PAAD-ով բարձր ռիսկի խմբի հիվանդների համար: [33]: Չժանը և այլք պարզել են, որ ԴՆԹ-ի վնասման արձագանքի (DDR) ցանկացած ուղու մուտացիաները կարող են վատ կանխատեսում առաջացնել շագանակագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ [39]: Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) հետազոտությունը ցույց է տվել, որ օլապարիբով պահպանողական բուժումը երկարացրել է առաջընթացից զերծ գոյատևումը պլացեբոյի համեմատ՝ առաջին գծի պլատինե քիմիաթերապիայից հետո՝ ենթաստամոքսային գեղձի դոդուկտային ադենոկարցինոմայով և BRCA1/2 սաղմնային մուտացիաներով հիվանդների մոտ [40]: Սա զգալի լավատեսություն է ներշնչում, որ բուժման արդյունքները զգալիորեն կբարելավվեն հիվանդների այս ենթախմբում: Այս ուսումնասիրության մեջ AZD.2281-ի (օլապարիբ) IC50 արժեքը բարձր ռիսկի խմբում ավելի բարձր էր, ինչը ցույց է տալիս, որ բարձր ռիսկի խմբի PAAD հիվանդները կարող են դիմացկուն լինել AZD.2281-ով բուժման նկատմամբ:
Այս ուսումնասիրության մեջ կանխատեսման մոդելները լավ կանխատեսման արդյունքներ են տալիս, բայց դրանք հիմնված են վերլուծական կանխատեսումների վրա: Կարևոր հարց է, թե ինչպես հաստատել այս արդյունքները կլինիկական տվյալներով: Էնդոսկոպիկ բարակ ասեղային ասպիրացիոն ուլտրաձայնային հետազոտությունը (EUS-FNA) դարձել է անփոխարինելի մեթոդ ենթաստամոքսային գեղձի պինդ և արտաենկրակային վնասվածքների ախտորոշման համար՝ 85% զգայունությամբ և 98% յուրահատկությամբ [41]: EUS բարակ ասեղային բիոպսիայի (EUS-FNB) ասեղների ի հայտ գալը հիմնականում հիմնված է FNA-ի նկատմամբ ենթադրյալ առավելությունների վրա, ինչպիսիք են՝ ավելի բարձր ախտորոշիչ ճշգրտությունը, հյուսվածքաբանական կառուցվածքը պահպանող նմուշների ստացումը և, այդպիսով, որոշակի ախտորոշումների համար կարևոր իմունային հյուսվածքի ստեղծումը (հատուկ գունավորում) [42]: Գրականության համակարգված վերանայումը հաստատել է, որ FNB ասեղները (հատկապես 22G-ն) ցուցաբերում են ամենաբարձր արդյունավետությունը ենթաստամոքսային զանգվածներից հյուսվածք հավաքելու հարցում [43]: Կլինիկորեն, հիվանդների միայն փոքր թիվն է իրավասու ռադիկալ վիրահատության համար, և հիվանդների մեծ մասն ունի անվիրահատելի ուռուցքներ սկզբնական ախտորոշման պահին: Կլինիկական պրակտիկայում հիվանդների միայն փոքր մասն է հարմար ռադիկալ վիրահատության համար, քանի որ հիվանդների մեծ մասն ունի անվիրահատելի ուռուցքներ սկզբնական ախտորոշման պահին: EUS-FNB-ի և այլ մեթոդների միջոցով պաթոլոգիական հաստատումից հետո սովորաբար ընտրվում է ստանդարտացված ոչ վիրաբուժական բուժում, ինչպիսին է քիմիաթերապիան: Մեր հաջորդ հետազոտական ծրագիրը հետահայաց վերլուծության միջոցով այս ուսումնասիրության կանխատեսողական մոդելի փորձարկումն է վիրաբուժական և ոչ վիրաբուժական կոհորտներում:
Ընդհանուր առմամբ, մեր ուսումնասիրությունը ստեղծեց զույգ irlncRNA-ի վրա հիմնված նոր կանխատեսողական ռիսկի մոդել, որը խոստումնալից կանխատեսողական արժեք ցույց տվեց ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ: Մեր կանխատեսողական ռիսկի մոդելը կարող է օգնել տարբերակել PAAD-ով այն հիվանդներին, որոնք հարմար են դեղորայքային բուժման համար:
Ընթացիկ ուսումնասիրության մեջ օգտագործված և վերլուծված տվյալների հավաքածուները հասանելի են համապատասխան հեղինակից՝ ողջամիտ պահանջի դեպքում։
Սուի Վեն, Գոնգ Շ, Չժուան Յ. Ինքնարդյունավետության միջնորդական դերը COVID-19 համավարակի ընթացքում բացասական հույզերի հուզական կարգավորման գործում. լայնական հետազոտություն: Int J Ment Health Nurs [ժուրնալային հոդված]: 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Սուի Վեն, Գոնգ Շ, Ցյաո Շ, Չժան Լ, Չենգ Ջ, Դոնգ Ջ և այլք: Ընտանիքի անդամների տեսակետները վերակենդանացման բաժանմունքներում այլընտրանքային որոշումների կայացման վերաբերյալ. համակարգված վերանայում: INT J NURS STUD [ամսագրի հոդված; վերանայում]: 2023 01/01/2023;137:104391:
Վինսենթ Ա., Հերման Ջ., Շուլիչ Ռ., Հրուբան Ռ.Հ., Գոգգինս Մ.։ Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ։ Lancet։ [Հոդված ամսագրում; հետազոտական աջակցություն, NIH, արտադպրոցական; հետազոտական աջակցություն, ԱՄՆ-ից դուրս կառավարություն; ակնարկ]: 2011 08/13/2011;378(9791):607–20:
Իլիչ Մ, Իլիչ Ի. Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի համաճարակաբանություն։ Գաստրոէնտերոլոգիայի համաշխարհային հանդես։ [Հոդված, գրախոսություն]։ 2016 28.11.2016;22(44):9694–705։
Լյու Շ, Չեն Բ, Չեն Ջ, Սան Ս. Նոր tp53-կապված նոմոգրամ՝ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների ընդհանուր գոյատևման կանխատեսման համար: BMC Cancer [ժուրնալի հոդված]: 2021 31-03-2021;21(1):335:
Շիան Շ, Չժու Շ, Չեն Յ, Հուանգ Բ, Շիանգ Վ. Լուծման վրա կենտրոնացած թերապիայի ազդեցությունը քիմիաթերապիա ստացող հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների մոտ քաղցկեղի հետ կապված հոգնածության վրա. պատահականացված վերահսկվող փորձարկում: Քաղցկեղի բուժքույր: [Ժուրնալային հոդված; պատահականացված վերահսկվող փորձարկում; ուսումնասիրությունը ֆինանսավորվում է Միացյալ Նահանգներից դուրս գտնվող կառավարության կողմից]: 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Չժան Չենգ, Չժեն Վեն, Լու Յ, Շան Լ, Շու Դոնգ, Պան Յ և այլք: Հետվիրահատական քաղցկեղի էմբրիոնային հակածնի (CEA) մակարդակը կանխատեսում է հաստ աղիքի քաղցկեղի հեռացումից հետո արդյունքը նախավիրահատական CEA մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ: Թարգմանչական քաղցկեղի հետազոտությունների կենտրոն: [Հոդված ամսագրում]: 2020 01.01.2020;9(1):111–8:
Հոնգ Վեն, Լիանգ Լի, Գու Յու, Ցի Ցի, Ցիու Հուա, Յանգ Շ և այլք: Իմունային համակարգի հետ կապված լնցՌՆԹ-ները ստեղծում են նոր ստորագրություններ և կանխատեսում են մարդու լյարդի բջջային քաղցկեղի իմունային լանդշաֆտը: Mol Ther նուկլեինաթթուներ [Ժուրնալի հոդված]: 2020 2020-12-04;22:937 – 47:
Թոֆի ՌՋ, Ժու Յ., Շուլիչ ՌԴ։ Իմունաթերապիա ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի համար. խոչընդոտներ և առաջընթացներ։ Անն ստամոքս-աղիքային վիրաբույժ [Հոդված ամսագրում; գրախոսություն]։ 2018 07/01/2018;2(4):274–81։
Հալ Ռ., Մբիտա Զ., Դլամինի Զ. Երկար ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ներ (LncRNA), վիրուսային ուռուցքների գենոմիկա և աննորմալ սպլայսինգային իրադարձություններ. թերապևտիկ հետևանքներ: AM J CANCER RES [ժուրնալի հոդված; ակնարկ]: 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Վան Ջ, Չեն Պ, Չժան Յ, Դինգ Ջ, Յանգ Յ, Լի Հ. 11-Էնդոմետրիումի քաղցկեղի կանխատեսման հետ կապված lncRNA ստորագրությունների նույնականացում: Գիտության նվաճումներ [ժուրնալի հոդված]: 2021 2021-01-01;104(1):311977089:
Ջիանգ Ս, Ռեն Հ, Լյու Ս, Լու Զ, Շու Ա, Ցին Ս և այլք։ ՌՆԹ-կապող սպիտակուցի պրոգնոստիկ գեների և դեղատոմսային դեղամիջոցների համապարփակ վերլուծություն պապիլյար բջջային երիկամային բջջային քաղցկեղի դեպքում։ pregen. [Ժուրնալի հոդված]։ 2021 01/20/2021;12:627508։
Լի Շ, Չեն Ջ, Յու Ք, Հուանգ Շ, Լյու Զ, Վան Շ և այլք։ Աուտոֆագիայի հետ կապված երկար, ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ի բնութագրերը կանխատեսում են կրծքագեղձի քաղցկեղի կանխատեսումը։ pregen. [Ժուրնալի հոդված]։ 2021 01/20/2021;12:569318։
Չժոու Մ., Չժան Զ., Չժաո Շ., Բաո Ս., Չենգ Լ., Սան Ջ. Իմունային համակարգի հետ կապված վեց լնկՌՆԹ ստորագրությունները բարելավում են բազմաձև գլիոբլաստոմայի կանխատեսումը: MOL Neurobiology. [Ժուրնալի հոդված]: 2018 01.05.2018;55(5):3684–97:
Վու Բ, Վան Ք, Ֆեյ Ջ, Բաո Յ, Վան Իքս, Սոնգ Զ և այլք: Նոր եռա-լնկՌՆԹ ստորագրությունը կանխատեսում է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների գոյատևումը: ONKOL-ի ներկայացուցիչները: [Ժուրնալի հոդված]: 2018 12/01/2018;40(6):3427–37:
Լուո Ս, Լին Կ, Հու Ս, Չժու Շ, Չժու Ջ, Չժու Զ. LINC01094-ը նպաստում է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի առաջընթացին՝ կարգավորելով LIN28B արտահայտությունը և PI3K/AKT ուղին սպունգային miR-577-ի միջոցով: Mol Therapeutics – Նուկլեինաթթուներ: 2021;26:523–35:
Լին Ջ., Չժայ Շ., Զոու Ս., Շու Զ., Չժանգ Ջ., Ջիանգ Լ. և այլք: lncRNA FLVCR1-AS1-ի և KLF10-ի միջև դրական հետադարձ կապը կարող է կասեցնել ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի առաջընթացը PTEN/AKT ուղով: J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1):
Չժոու X, Լյու X, Զենգ X, Վու Դ, Լյու Լ. Լյարդի բջջային քաղցկեղի դեպքում ընդհանուր գոյատևումը կանխատեսող տասներեք գեների նույնականացում: Biosci Rep [ժուրնալի հոդված]: 2021 04/09/2021:
Հրապարակման ժամանակը. Սեպտեմբերի 22-2023