Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղն աշխարհի ամենամահաբեր ուռուցքներից մեկն է, որն ունի վատ կանխատեսում:Հետևաբար, ճշգրիտ կանխատեսման մոդել է անհրաժեշտ՝ հայտնաբերելու ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բարձր ռիսկի ենթարկված հիվանդներին՝ համապատասխանեցնելու բուժումը և բարելավելու այդ հիվանդների կանխատեսումը:
Մենք ստացանք քաղցկեղի գենոմի ատլասի (TCGA) ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարկինոմայի (PAAD) RNAseq տվյալներ UCSC Xena տվյալների բազայից, հայտնաբերեցինք իմունային կապակցված lncRNAs (irlncRNAs) հարաբերակցության վերլուծության միջոցով և հայտնաբերեցինք տարբերություններ TCGA-ի և ենթաստամոքսային գեղձի նորմալ ադենոկարկինոմայի հյուսվածքների միջև:DEirlncRNA) TCGA-ից և ենթաստամոքսային գեղձի հյուսվածքի գենոտիպային հյուսվածքային արտահայտությունից (GTEx):Հետագա միակողմանի և լասսո ռեգրեսիոն վերլուծություններ են իրականացվել՝ կանխատեսող ստորագրության մոդելներ կառուցելու համար:Այնուհետև մենք հաշվարկեցինք կորի տակ գտնվող տարածքը և որոշեցինք բարձր և ցածր ռիսկի ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարկինոմա ունեցող հիվանդներին հայտնաբերելու օպտիմալ սահմանային արժեքը:Համեմատելու կլինիկական բնութագրերը, իմունային բջիջների ինֆիլտրացիան, իմունոպրեսիվ միկրոմիջավայրը և քիմիաթերապիայի դիմադրությունը բարձր և ցածր ռիսկի ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ:
Մենք հայտնաբերեցինք 20 DEirlncRNA զույգեր և խմբավորեցինք հիվանդներին՝ ըստ օպտիմալ անջատման արժեքի:Մենք ցույց տվեցինք, որ մեր կանխատեսող ստորագրության մոդելը զգալի արդյունավետություն ունի PAAD-ով հիվանդների կանխատեսումը կանխատեսելու գործում:ROC կորի AUC-ն 1 տարվա կանխատեսման համար կազմում է 0,905, 2 տարվա կանխատեսման համար՝ 0,942, իսկ 3 տարվա կանխատեսման համար՝ 0,966:Բարձր ռիսկային հիվանդներն ունեին ավելի ցածր գոյատևման մակարդակ և ավելի վատ կլինիկական բնութագրեր:Մենք նաև ցույց տվեցինք, որ բարձր ռիսկային հիվանդները իմունային ճնշված են և կարող են զարգացնել դիմադրողականություն իմունոթերապիայի նկատմամբ:Հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների գնահատումը, ինչպիսիք են paclitaxel-ը, sorafenib-ը և erlotinib-ը, հիմնված հաշվարկային կանխատեսման գործիքների վրա, կարող են տեղին լինել PAAD-ով բարձր ռիսկային հիվանդների համար:
Ընդհանուր առմամբ, մեր ուսումնասիրությունը ստեղծեց նոր կանխատեսող ռիսկի մոդել, որը հիմնված է զուգակցված irlncRNA-ի վրա, որը խոստումնալից կանխագուշակող արժեք է ցույց տվել ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ:Մեր պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելը կարող է օգնել տարբերակել PAAD-ով հիվանդներին, որոնք հարմար են բժշկական բուժման համար:
Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը չարորակ ուռուցք է՝ հնգամյա գոյատևման ցածր մակարդակով և բարձր աստիճանով:Ախտորոշման պահին հիվանդների մեծ մասն արդեն առաջադեմ փուլերում է:COVID-19 համաճարակի համատեքստում բժիշկներն ու բուժքույրերը ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդներին բուժելիս հսկայական ճնշման տակ են, և հիվանդների ընտանիքները նույնպես ենթարկվում են բազմաթիվ ճնշումների բուժման որոշումներ կայացնելիս [1, 2]:Չնայած DOAD-ների բուժման մեջ մեծ առաջընթաց է գրանցվել, ինչպիսիք են նեոադյուվանտ թերապիան, վիրաբուժական ռեզեկցիան, ճառագայթային թերապիան, քիմիաթերապիան, նպատակային մոլեկուլային թերապիան և իմունային հսկիչ կետի ինհիբիտորները (ICIs), հիվանդների միայն մոտ 9%-ն է գոյատևում ախտորոշումից հինգ տարի անց [3: ].], 4]։Քանի որ ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմայի վաղ ախտանշանները անտիպ են, հիվանդների մոտ սովորաբար ախտորոշվում է մետաստազներ առաջադեմ փուլում [5]:Հետևաբար, տվյալ հիվանդի համար անհատականացված համապարփակ բուժումը պետք է կշռի բոլոր բուժման տարբերակների առավելություններն ու թերությունները՝ ոչ միայն երկարաձգելու գոյատևումը, այլև բարելավելու կյանքի որակը [6]:Հետևաբար, արդյունավետ կանխատեսման մոդելն անհրաժեշտ է հիվանդի կանխատեսումը ճշգրիտ գնահատելու համար [7]:Այսպիսով, կարելի է ընտրել համապատասխան բուժում՝ PAAD-ով հիվանդների գոյատևման և կյանքի որակը հավասարակշռելու համար:
PAAD-ի վատ կանխատեսումը հիմնականում պայմանավորված է քիմիաթերապիայի դեղամիջոցների նկատմամբ դիմադրությամբ:Վերջին տարիներին իմունային անցակետի արգելակիչները լայնորեն կիրառվում են պինդ ուռուցքների բուժման մեջ [8]:Այնուամենայնիվ, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի ժամանակ ICI-ների օգտագործումը հազվադեպ է հաջողվում [9]:Հետևաբար, կարևոր է բացահայտել այն հիվանդներին, ովքեր կարող են օգտվել ICI թերապիայից:
Երկար չկոդավորող ՌՆԹ-ն (lncRNA) ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ի տեսակ է՝ ավելի քան 200 նուկլեոտիդներով տառադարձումներով։LncRNA-ները լայն տարածում ունեն և կազմում են մարդու տրանսկրիպտոմի մոտ 80%-ը [10]:Աշխատանքների մեծ մասը ցույց է տվել, որ lncRNA-ի վրա հիմնված պրոգնոստիկ մոդելները կարող են արդյունավետորեն կանխատեսել հիվանդի կանխատեսումը [11, 12]:Օրինակ՝ հայտնաբերվել են 18 աուտոֆագիայի հետ կապված lncRNAs՝ կրծքագեղձի քաղցկեղի ժամանակ կանխատեսող նշաններ ստեղծելու համար [13]:Վեց այլ իմունային կապակցված lncRNA-ներ օգտագործվել են գլիոմայի պրոգնոստիկ առանձնահատկությունները հաստատելու համար [14]:
Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում որոշ ուսումնասիրություններ հաստատել են lncRNA-ի վրա հիմնված ստորագրություններ՝ հիվանդի կանխատեսումը կանխատեսելու համար:3-lncRNA ստորագրությունը հաստատվել է ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմայում, որի տարածքը ROC կորի (AUC) տակ ընդամենը 0,742 է և ընդհանուր գոյատևումը (OS) 3 տարի [15]:Բացի այդ, lncRNA արտահայտման արժեքները տարբեր են տարբեր գենոմների, տվյալների տարբեր ձևաչափերի և տարբեր հիվանդների միջև, և կանխատեսող մոդելի կատարումը անկայուն է:Հետևաբար, մենք օգտագործում ենք նոր մոդելավորման ալգորիթմ՝ զուգավորում և կրկնում՝ անձեռնմխելիության հետ կապված lncRNA (irlncRNA) ստորագրություններ ստեղծելու համար՝ ավելի ճշգրիտ և կայուն կանխատեսող մոդել ստեղծելու համար [8]:
Նորմալացված RNAseq տվյալները (FPKM) և ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի կլինիկական TCGA և գենոտիպային հյուսվածքների արտահայտման (GTEx) տվյալները ստացվել են UCSC XENA տվյալների բազայից (https://xenabrowser.net/datapages/):GTF ֆայլերը ստացվել են Ensembl տվյալների բազայից (http://asia.ensembl.org) և օգտագործվել RNAseq-ից lncRNA արտահայտման պրոֆիլներ հանելու համար:Մենք ներբեռնեցինք իմունիտետին առնչվող գեներ ImmPort տվյալների բազայից (http://www.immport.org) և բացահայտեցինք իմունիտետին առնչվող lncRNAs (irlncRNAs)՝ օգտագործելով հարաբերակցության վերլուծություն (p <0.001, r > 0.4):Դիֆերենցիալ արտահայտված irlncRNA-ների (DEirlncRNAs) նույնականացում՝ irlncRNA-ների և GEPIA2 տվյալների բազայից (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) խաչմերուկով (|logFC| > 1 և FDR) ստացված ) <0,05):
Այս մեթոդը նախկինում հաղորդվել է [8]:Մասնավորապես, մենք կառուցում ենք X-ը՝ փոխարինելու զուգակցված lncRNA A-ն և lncRNA B-ն: Երբ lncRNA A-ի արտահայտման արժեքը բարձր է lncRNA B-ի արտահայտման արժեքից, X-ը սահմանվում է որպես 1, հակառակ դեպքում X-ը սահմանվում է որպես 0: Հետևաբար, մենք կարող ենք ստանալ 0 կամ – 1 մատրիցա: Մատրիցայի ուղղահայաց առանցքը ներկայացնում է յուրաքանչյուր նմուշ, իսկ հորիզոնական առանցքը ներկայացնում է յուրաքանչյուր DEirlncRNA զույգ 0 կամ 1 արժեքով:
Միակողմանի ռեգրեսիոն վերլուծություն, որին հաջորդում է Lasso ռեգրեսիան, օգտագործվել է կանխատեսող DEirlncRNA զույգերի ցուցադրման համար:Լասսոյի ռեգրեսիոն վերլուծությունը օգտագործեց 10-ապատիկ խաչաձև վավերացում, որը կրկնվեց 1000 անգամ (p <0.05), յուրաքանչյուր վազքի ընթացքում 1000 պատահական գրգռիչներով:Երբ յուրաքանչյուր DEirlncRNA զույգի հաճախականությունը 1000 ցիկլում գերազանցել է 100 անգամ, DEirlncRNA զույգերն ընտրվել են կանխատեսող ռիսկի մոդել կառուցելու համար:Այնուհետև մենք օգտագործեցինք AUC կորը, որպեսզի գտնենք PAAD հիվանդներին բարձր և ցածր ռիսկային խմբերի դասակարգելու օպտիմալ սահմանային արժեքը:Յուրաքանչյուր մոդելի AUC արժեքը նույնպես հաշվարկվել և գծագրվել է որպես կոր:Եթե կորը հասնում է ամենաբարձր կետին, որը ցույց է տալիս առավելագույն AUC արժեքը, հաշվարկման գործընթացը դադարում է, և մոդելը համարվում է լավագույն թեկնածուն:Կառուցվել են 1, 3 և 5 տարվա ROC կորի մոդելներ:Միակողմանի և բազմաչափ ռեգրեսիոն վերլուծություններն օգտագործվել են կանխատեսող ռիսկի մոդելի անկախ կանխատեսող կատարողականությունը ուսումնասիրելու համար:
Իմունային բջիջների ներթափանցման արագությունը ուսումնասիրելու համար օգտագործեք յոթ գործիք, ներառյալ XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS և CIBERSORT:Իմունային բջիջների ինֆիլտրացիայի տվյալները ներբեռնվել են TIMER2 տվյալների բազայից (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3):Կառուցված մոդելի բարձր և ցածր ռիսկային խմբերի միջև իմունային ներթափանցող բջիջների պարունակության տարբերությունը վերլուծվել է Wilcoxon signed-rank թեստի միջոցով, արդյունքները ներկայացված են քառակուսի գրաֆիկում:Սփիրմանի հարաբերակցության վերլուծությունը կատարվել է ռիսկի գնահատականների և իմունային ներթափանցող բջիջների միջև կապը վերլուծելու համար:Ստացված հարաբերակցության գործակիցը ցուցադրվում է որպես սառնաշաքար:Նշանակության շեմը սահմանվել է p <0,05:Պրոցեդուրան իրականացվել է R փաթեթի ggplot2-ի միջոցով:Իմունային բջիջների ներթափանցման արագության հետ կապված մոդելի և գենային արտահայտման մակարդակների միջև կապը ուսումնասիրելու համար մենք կատարեցինք ggstatsplot փաթեթը և ջութակի սյուժեի պատկերացումը:
Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի կլինիկական բուժման ձևերը գնահատելու համար մենք հաշվարկել ենք TCGA-PAAD կոհորտում սովորաբար օգտագործվող քիմիաթերապիայի դեղամիջոցների IC50-ը:Բարձր և ցածր ռիսկային խմբերի միջև կիսով չափ արգելակող կոնցենտրացիաների (IC50) տարբերությունները համեմատվել են Wilcoxon signed-rank թեստի միջոցով, և արդյունքները ցուցադրվում են որպես արկղեր, որոնք ստեղծվել են PRRophetic-ի և ggplot2-ի միջոցով R-ում: Բոլոր մեթոդները համապատասխանում են համապատասխան ուղեցույցներին և նորմերին:
Մեր ուսումնասիրության աշխատանքային ընթացքը ներկայացված է Նկար 1-ում: Օգտագործելով lncRNA-ների և իմունիտետին առնչվող գեների հարաբերակցության վերլուծությունը՝ մենք ընտրեցինք 724 irlncRNA՝ p <0,01 և r> 0,4:Մենք հաջորդիվ վերլուծեցինք GEPIA2-ի դիֆերենցիալ արտահայտված lncRNA-ները (Նկար 2Ա):Ընդհանուր առմամբ 223 irlncRNAs տարբեր կերպ են արտահայտվել ենթաստամոքսային գեղձի ադենոկարցինոմայի և ենթաստամոքսային գեղձի նորմալ հյուսվածքի միջև (|logFC| > 1, FDR <0.05), որոնք կոչվում են DEirlncRNAs:
Կանխատեսող ռիսկերի մոդելների կառուցում:(Ա) Դիֆերենցիալ արտահայտված lncRNA-ների հրաբխային գծապատկեր:(B) Լասսոյի գործակիցների բաշխում 20 DEirlncRNA զույգերի համար:(C) LASSO գործակիցի բաշխման մասնակի հավանականության շեղում:(D) Անտառային հողամաս, որը ցույց է տալիս 20 DEirlncRNA զույգերի միակողմանի ռեգրեսիոն վերլուծություն:
Այնուհետև մենք կառուցեցինք 0 կամ 1 մատրից՝ զուգակցելով 223 DEirlncRNA:Ընդհանուր առմամբ հայտնաբերվել է 13687 DEirlncRNA զույգ:Միակողմանի և լասսո ռեգրեսիոն վերլուծությունից հետո 20 DEirlncRNA զույգեր վերջապես փորձարկվել են կանխատեսող ռիսկի մոդել կառուցելու համար (Նկար 2B-D):Լասսոյի և բազմակի ռեգրեսիայի վերլուծության արդյունքների հիման վրա մենք հաշվարկել ենք ռիսկի միավոր TCGA-PAAD խմբի յուրաքանչյուր հիվանդի համար (Աղյուսակ 1):Ելնելով լասո ռեգրեսիայի վերլուծության արդյունքներից՝ մենք հաշվարկել ենք ռիսկի միավոր TCGA-PAAD խմբի յուրաքանչյուր հիվանդի համար:ROC կորի AUC-ն 0,905 էր 1 տարվա ռիսկի մոդելի կանխատեսման համար, 0,942՝ 2 տարվա կանխատեսման և 0,966՝ 3 տարվա կանխատեսման համար (Նկար 3A-B):Մենք սահմանեցինք 3.105-ի օպտիմալ սահմանային արժեքը, շերտավորեցինք TCGA-PAAD կոհորտային հիվանդներին բարձր և ցածր ռիսկային խմբերի և գծեցինք գոյատևման արդյունքները և ռիսկի միավորների բաշխումը յուրաքանչյուր հիվանդի համար (Նկար 3C-E):Kaplan-Meier վերլուծությունը ցույց է տվել, որ PAAD հիվանդների գոյատևումը բարձր ռիսկային խմբում զգալիորեն ցածր է եղել, քան ցածր ռիսկային խմբի հիվանդների (p <0,001) (Նկար 3F):
Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելների վավերականությունը:(A) կանխատեսող ռիսկի մոդելի ROC:(B) 1-, 2- և 3-ամյա ROC-ի կանխատեսման ռիսկի մոդելներ:(C) կանխատեսող ռիսկի մոդելի ROC:Ցույց է տալիս օպտիմալ անջատման կետը:(DE) Գոյատևման կարգավիճակի (D) և ռիսկի միավորների բաշխում (E):(F) Kaplan-Meier վերլուծություն PAAD հիվանդների բարձր և ցածր ռիսկային խմբերում:
Մենք հետագայում գնահատեցինք ռիսկի միավորների տարբերություններն ըստ կլինիկական բնութագրերի:Շերտի գծապատկերը (Նկար 4Ա) ցույց է տալիս ընդհանուր կապը կլինիկական բնութագրերի և ռիսկի միավորների միջև:Մասնավորապես, տարեց հիվանդներն ունեին ավելի բարձր ռիսկային միավորներ (Նկար 4B):Բացի այդ, II փուլով հիվանդներն ավելի բարձր ռիսկային միավորներ ունեին, քան I փուլով հիվանդները (Նկար 4C):Ինչ վերաբերում է ուռուցքի աստիճանին PAAD հիվանդների մոտ, 3-րդ կարգի հիվանդներն ունեին ավելի բարձր ռիսկային միավորներ, քան 1-ին և 2-րդ կարգի հիվանդները (Նկար 4D):Մենք հետագայում կատարեցինք միակողմանի և բազմաչափ ռեգրեսիոն վերլուծություններ և ցույց տվեցինք, որ ռիսկի միավորը (p <0,001) և տարիքը (p = 0,045) անկախ կանխագուշակող գործոններ են PAAD-ով հիվանդների մոտ (Նկար 5A-B):ROC կորը ցույց տվեց, որ ռիսկի միավորը գերազանցում է այլ կլինիկական բնութագրերին՝ կանխատեսելով PAAD-ով հիվանդների 1-, 2- և 3-ամյա գոյատևումը (Նկար 5C-E):
Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելների կլինիկական բնութագրերը.Հիստոգրամը (A) ցույց է տալիս (B) տարիքը, (C) ուռուցքի փուլը, (D) ուռուցքի աստիճանը, ռիսկի միավորը և TCGA-PAAD կոհորտայի հիվանդների սեռը:** p < 0,01
Կանխատեսող ռիսկի մոդելների անկախ կանխատեսող վերլուծություն:(AB) կանխատեսող ռիսկի մոդելների և կլինիկական բնութագրերի միակողմանի (A) և բազմաչափ (B) ռեգրեսիոն վերլուծություններ:(CE) 1-, 2- և 3-ամյա ROC կանխատեսման ռիսկի մոդելների և կլինիկական բնութագրերի համար
Հետևաբար, մենք ուսումնասիրեցինք ժամանակի և ռիսկի միավորների միջև կապը:Մենք գտանք, որ PAAD հիվանդների մոտ ռիսկի միավորը հակադարձ փոխկապակցված է CD8+ T բջիջների և NK բջիջների հետ (Նկար 6Ա), ինչը ցույց է տալիս ճնշված իմունային ֆունկցիան բարձր ռիսկային խմբում:Մենք նաև գնահատեցինք իմունային բջիջների ինֆիլտրացիայի տարբերությունը բարձր և ցածր ռիսկային խմբերի միջև և գտանք նույն արդյունքները (Նկար 7):Բարձր ռիսկային խմբում ավելի քիչ է եղել CD8+ T բջիջների և NK բջիջների ինֆիլտրացիան:Վերջին տարիներին իմունային հսկիչ կետերի ինհիբիտորները (ICI) լայնորեն կիրառվում են պինդ ուռուցքների բուժման համար:Այնուամենայնիվ, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում ICI-ների օգտագործումը հազվադեպ է հաջողվել:Հետևաբար, մենք գնահատեցինք իմունային անցակետի գեների արտահայտումը բարձր և ցածր ռիսկային խմբերում:Մենք գտանք, որ CTLA-4-ը և CD161-ը (KLRB1) չափազանց արտահայտված են ցածր ռիսկային խմբում (Նկար 6B-G), ինչը ցույց է տալիս, որ ցածր ռիսկի խմբի PAAD հիվանդները կարող են զգայուն լինել ICI-ի նկատմամբ:
Պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելի և իմունային բջիջների ինֆիլտրացիայի հարաբերակցության վերլուծություն:(Ա) կապը կանխատեսող ռիսկի մոդելի և իմունային բջիջների ներթափանցման միջև:(BG) Ցույց է տալիս գեների արտահայտումը բարձր և ցածր ռիսկային խմբերում:(HK) IC50 արժեքները բարձր և ցածր ռիսկային խմբերում հատուկ հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների համար:*p <0.05, **p <0.01, ns = նշանակալի չէ
Մենք հետագայում գնահատեցինք ռիսկի միավորների և ընդհանուր քիմիաթերապիայի գործակալների միջև կապը TCGA-PAAD կոհորտում:Մենք որոնեցինք ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում սովորաբար օգտագործվող հակաքաղցկեղային դեղամիջոցները և վերլուծեցինք դրանց IC50 արժեքների տարբերությունները բարձր և ցածր ռիսկային խմբերի միջև:Արդյունքները ցույց են տվել, որ AZD.2281-ի (olaparib) IC50 արժեքն ավելի բարձր է եղել բարձր ռիսկային խմբում, ինչը ցույց է տալիս, որ բարձր ռիսկային խմբի PAAD հիվանդները կարող են կայուն լինել AZD.2281 բուժման նկատմամբ (Նկար 6H):Բացի այդ, paclitaxel-ի, sorafenib-ի և erlotinib-ի IC50 արժեքներն ավելի ցածր էին բարձր ռիսկային խմբում (Նկար 6I-K):Մենք այնուհետև հայտնաբերել ենք 34 հակաքաղցկեղային դեղամիջոց՝ IC50 ավելի բարձր արժեքներով բարձր ռիսկային խմբում և 34 հակաքաղցկեղային դեղամիջոց՝ ավելի ցածր IC50 արժեքով բարձր ռիսկային խմբում (Աղյուսակ 2):
Չի կարելի հերքել, որ lncRNAs, mRNAs և miRNAs լայնորեն գոյություն ունեն և վճռորոշ դեր են խաղում քաղցկեղի զարգացման մեջ:Կան բազմաթիվ ապացույցներ, որոնք հաստատում են mRNA-ի կամ miRNA-ի կարևոր դերը քաղցկեղի մի քանի տեսակների ընդհանուր գոյատևման կանխատեսման գործում:Անկասկած, շատ կանխատեսող ռիսկի մոդելներ նույնպես հիմնված են lncRNA-ների վրա:Օրինակ, Luo et al.Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ LINC01094-ը առանցքային դեր է խաղում ԱՀ-ի տարածման և մետաստազիայի մեջ, և LINC01094-ի բարձր արտահայտվածությունը ցույց է տալիս ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների անբավարար գոյատևումը [16]:Lin et al.-ի կողմից ներկայացված ուսումնասիրությունը։Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ lncRNA FLVCR1-AS1-ի նվազեցումը կապված է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների վատ կանխատեսման հետ [17]:Այնուամենայնիվ, անձեռնմխելիության հետ կապված lncRNA-ները համեմատաբար ավելի քիչ են քննարկվում քաղցկեղով հիվանդների ընդհանուր գոյատևման կանխատեսման առումով:Վերջերս մեծ ծավալի աշխատանք է կենտրոնացել կանխատեսող ռիսկի մոդելների կառուցման վրա՝ կանխատեսելու քաղցկեղով հիվանդների գոյատևումը և դրանով իսկ կարգավորելու բուժման մեթոդները [18, 19, 20]:Գոյություն ունի իմունային ինֆիլտրատների կարևոր դերի ճանաչումը քաղցկեղի առաջացման, առաջընթացի և բուժմանը, ինչպիսին է քիմիաթերապիան:Բազմաթիվ ուսումնասիրություններ հաստատել են, որ ուռուցք ներթափանցող իմունային բջիջները վճռորոշ դեր են խաղում ցիտոտոքսիկ քիմիաթերապիայի արձագանքում [21, 22, 23]:Ուռուցքային իմունային միկրոմիջավայրը ուռուցքային հիվանդների գոյատևման կարևոր գործոն է [24, 25]:Իմունոթերապիան, հատկապես ICI թերապիան, լայնորեն կիրառվում է պինդ ուռուցքների բուժման մեջ [26]:Իմունային հետ կապված գեները լայնորեն օգտագործվում են կանխատեսող ռիսկի մոդելներ կառուցելու համար:Օրինակ, Su et al.Իմունային հետ կապված պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելը հիմնված է սպիտակուցը կոդավորող գեների վրա՝ կանխատեսելու ձվարանների քաղցկեղով հիվանդների կանխատեսումը [27]:Ոչ կոդավորող գեները, ինչպիսիք են lncRNA-ները, նույնպես հարմար են կանխատեսող ռիսկի մոդելներ կառուցելու համար [28, 29, 30]:Luo-ն և այլոք փորձարկեցին իմունային հետ կապված չորս lncRNA-ներ և ստեղծեցին արգանդի վզիկի քաղցկեղի ռիսկի կանխատեսող մոդել [31]:Խանը և այլք։Ընդհանուր առմամբ հայտնաբերվել են 32 տարբերակված արտահայտված տառադարձումներ, և դրա հիման վրա ստեղծվել է կանխատեսման մոդել՝ 5 նշանակալի տառադարձումներով, որն առաջարկվել է որպես խիստ առաջարկված գործիք երիկամի փոխպատվաստումից հետո բիոպսիայով ապացուցված սուր մերժումը կանխատեսելու համար [32]:
Այս մոդելների մեծ մասը հիմնված է գեների արտահայտման մակարդակների վրա՝ կա՛մ սպիտակուցը կոդավորող գեների, կա՛մ չկոդավորող գեների վրա:Այնուամենայնիվ, նույն գենը կարող է արտահայտման տարբեր արժեքներ ունենալ տարբեր գենոմներում, տվյալների ձևաչափերում և տարբեր հիվանդների մոտ, ինչը հանգեցնում է կանխատեսող մոդելների անկայուն գնահատականների:Այս ուսումնասիրության մեջ մենք կառուցեցինք խելամիտ մոդել երկու զույգ lncRNA-ներով՝ անկախ արտահայտման ճշգրիտ արժեքներից:
Այս ուսումնասիրության ընթացքում մենք առաջին անգամ բացահայտեցինք irlncRNA-ն իմունիտետին առնչվող գեների հետ հարաբերակցության վերլուծության միջոցով:Մենք ցուցադրեցինք 223 DEirlncRNAs հիբրիդացման միջոցով դիֆերենցիալ արտահայտված lncRNA-ներով:Երկրորդ, մենք կառուցեցինք 0-կամ-1 մատրիցա՝ հիմնված հրապարակված DEirlncRNA զուգավորման մեթոդի վրա [31]:Այնուհետև մենք կատարեցինք միակողմանի և լասսո ռեգրեսիոն վերլուծություններ՝ կանխատեսող DEirlncRNA զույգերը հայտնաբերելու և կանխատեսող ռիսկի մոդել կառուցելու համար:Մենք հետագայում վերլուծեցինք ռիսկի միավորների և կլինիկական բնութագրերի միջև կապը PAAD-ով հիվանդների մոտ:Մենք գտանք, որ մեր կանխատեսող ռիսկի մոդելը, որպես PAAD հիվանդների անկախ կանխագուշակող գործոն, կարող է արդյունավետորեն տարբերել բարձր կարգի հիվանդներին ցածր կարգի հիվանդներից և բարձր կարգի հիվանդներին ցածր կարգի հիվանդներից:Բացի այդ, կանխատեսող ռիսկի մոդելի ROC կորի AUC արժեքները եղել են 0,905՝ 1 տարվա կանխատեսման համար, 0,942՝ 2 տարվա կանխատեսման և 0,966՝ 3 տարվա կանխատեսման համար:
Հետազոտողները հայտնել են, որ CD8+ T բջիջների ավելի բարձր ինֆիլտրացիայով հիվանդներն ավելի զգայուն են եղել ICI բուժման նկատմամբ [33]:Ցիտոտոքսիկ բջիջների, CD56 NK բջիջների, NK բջիջների և CD8+ T բջիջների պարունակության աճը ուռուցքի իմունային միկրոմիջավայրում կարող է լինել ուռուցքը ճնշող ազդեցության պատճառներից մեկը [34]:Նախորդ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ուռուցք ներթափանցող CD4(+) T-ի և CD8(+) T-ի ավելի բարձր մակարդակները զգալիորեն կապված են ավելի երկար գոյատևման հետ [35]:CD8 T բջիջների վատ ինֆիլտրացիան, ցածր նեոանտիգենային ծանրաբեռնվածությունը և բարձր իմունոսուպրեսիվ ուռուցքային միկրոմիջավայրը հանգեցնում են ICI թերապիայի արձագանքի բացակայությանը [36]:Մենք պարզեցինք, որ ռիսկի միավորը բացասաբար է փոխկապակցված CD8+ T բջիջների և NK բջիջների հետ, ինչը ցույց է տալիս, որ բարձր ռիսկային միավորներ ունեցող հիվանդները կարող են հարմար չլինել ICI բուժման համար և ունեն ավելի վատ կանխատեսում:
CD161-ը բնական մարդասպան (NK) բջիջների մարկեր է:CD8+CD161+ CAR-փոխակերպված T բջիջները միջնորդում են in vivo հակաուռուցքային արդյունավետության բարձրացումը HER2+ ենթաստամոքսային գեղձի ծորանային ադենոկարկինոմայի քսենոփոխպատվաստման մոդելներում [37]:Իմունային անցակետի ինհիբիտորները թիրախավորում են ցիտոտոքսիկ T լիմֆոցիտների հետ կապված սպիտակուց 4 (CTLA-4) և ծրագրավորված բջջային մահվան սպիտակուց 1 (PD-1)/ծրագրավորված բջջային մահվան լիգանդ 1 (PD-L1) ուղիները և ունեն մեծ ներուժ շատ ոլորտներում:CTLA-4-ի և CD161-ի (KLRB1) արտահայտումն ավելի ցածր է բարձր ռիսկային խմբերում, ինչը հետագայում ցույց է տալիս, որ բարձր ռիսկային միավորներ ունեցող հիվանդները կարող են իրավասու չլինել ICI բուժման համար:[38]
Բարձր ռիսկային հիվանդների համար հարմար բուժման տարբերակներ գտնելու համար մենք վերլուծեցինք տարբեր հակաքաղցկեղային դեղամիջոցներ և պարզեցինք, որ paclitaxel, sorafenib և erlotinib, որոնք լայնորեն օգտագործվում են PAAD-ով հիվանդների մոտ, կարող են հարմար լինել PAAD-ով բարձր ռիսկային հիվանդների համար:[33]։Zhang-ը և այլոք պարզել են, որ ԴՆԹ-ի վնասման արձագանքման (DDR) ցանկացած ուղու մուտացիաները կարող են հանգեցնել վատ կանխատեսման շագանակագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ [39]:Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի Olaparib շարունակական (POLO) փորձարկումը ցույց է տվել, որ օլապարիբով պահպանողական բուժումը երկարացնում է առանց առաջընթացի գոյատևումը, համեմատած պլատինի վրա հիմնված առաջին շարքի քիմիաթերապիայից հետո՝ ենթաստամոքսային գեղձի ծորանային ադենոկարցինոմայով և BRCA1/2 գենետիկ մուտացիաներով հիվանդների մոտ [40]:Սա զգալի լավատեսություն է տալիս, որ բուժման արդյունքները զգալիորեն կբարելավվեն հիվանդների այս ենթախմբում:Այս հետազոտության մեջ AZD.2281-ի (olaparib) IC50 արժեքն ավելի բարձր էր բարձր ռիսկային խմբում, ինչը ցույց է տալիս, որ բարձր ռիսկային խմբի PAAD հիվանդները կարող են դիմացկուն լինել AZD.2281-ով բուժման նկատմամբ:
Այս հետազոտության կանխատեսման մոդելները տալիս են լավ կանխատեսման արդյունքներ, սակայն դրանք հիմնված են վերլուծական կանխատեսումների վրա:Ինչպես հաստատել այս արդյունքները կլինիկական տվյալներով, կարևոր հարց է:Էնդոսկոպիկ բարակ ասեղային ասպիրացիոն ուլտրաձայնային հետազոտությունը (EUS-FNA) դարձել է ենթաստամոքսային գեղձի պինդ և էքստրապանկրեատիկ վնասվածքների ախտորոշման անփոխարինելի մեթոդ՝ 85% զգայունությամբ և 98% սպեցիֆիկությամբ [41]:EUS բարակ ասեղային բիոպսիայի (EUS-FNB) ասեղների հայտնվելը հիմնականում հիմնված է FNA-ի նկատմամբ ընկալվող առավելությունների վրա, ինչպիսիք են ավելի բարձր ախտորոշման ճշգրտությունը, նմուշների ստացումը, որոնք պահպանում են հյուսվածքաբանական կառուցվածքը և, հետևաբար, իմունային հյուսվածքի ստեղծումը, որը կարևոր է որոշ ախտորոշումների համար:հատուկ ներկում [42]:Գրականության համակարգված վերանայումը հաստատեց, որ FNB ասեղները (հատկապես 22G) ցույց են տալիս ամենաբարձր արդյունավետությունը ենթաստամոքսային գեղձի զանգվածներից հյուսվածքներ հավաքելու գործում [43]:Կլինիկական առումով միայն փոքր թվով հիվանդներ են իրավասու արմատական վիրահատության ենթարկվելու, և հիվանդների մեծամասնության մոտ նախնական ախտորոշման պահին անգործունակ ուռուցքներ կան:Կլինիկական պրակտիկայում հիվանդների միայն փոքր մասն է պիտանի արմատական վիրահատության համար, քանի որ հիվանդների մեծամասնության մոտ նախնական ախտորոշման պահին անգործունակ ուռուցքներ կան:EUS-FNB-ով և այլ մեթոդներով պաթոլոգիական հաստատումից հետո սովորաբար ընտրվում է ստանդարտացված ոչ վիրաբուժական բուժում, ինչպիսին է քիմիաթերապիան:Մեր հետագա հետազոտական ծրագիրն է ստուգել այս հետազոտության կանխատեսման մոդելը վիրաբուժական և ոչ վիրաբուժական խմբերում հետահայաց վերլուծության միջոցով:
Ընդհանուր առմամբ, մեր ուսումնասիրությունը ստեղծեց նոր կանխատեսող ռիսկի մոդել, որը հիմնված է զուգակցված irlncRNA-ի վրա, որը խոստումնալից կանխագուշակող արժեք է ցույց տվել ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ:Մեր պրոգնոստիկ ռիսկի մոդելը կարող է օգնել տարբերակել PAAD-ով հիվանդներին, որոնք հարմար են բժշկական բուժման համար:
Ընթացիկ ուսումնասիրության մեջ օգտագործված և վերլուծված տվյալների հավաքածուները հասանելի են համապատասխան հեղինակի կողմից ողջամիտ պահանջով:
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. Ինքնարդյունավետության միջնորդական դերը բացասական հույզերի հուզական կարգավորման մեջ COVID-19 համաճարակի ժամանակ. խաչաձեւ ուսումնասիրություն:Int J Ment Health Nurs [ամսագրի հոդված]:2021 06/01/2021; 30 (3): 759–71:
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J, et al.Ընտանիքի անդամների տեսակետները վերակենդանացման բաժանմունքներում այլընտրանքային որոշումների կայացման վերաբերյալ. համակարգված վերանայում.INT J NURS STUD [ամսագրի հոդված;վերանայում].2023 01/01/2023;137:104391.
Vincent A, Herman J, Schulich R, Hruban RH, Goggins M. Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ:Լանսետ.[Ամագրային հոդված;հետազոտական աջակցություն, NIH, extramural;հետազոտությունների աջակցություն, կառավարություն ԱՄՆ-ից դուրս;վերանայում].2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի համաճարակաբանություն.Գաստրոէնտերոլոգիայի համաշխարհային հանդես.[Հոդված, ակնարկ].2016 11/28/2016; 22 (44): 9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Նոր tp53-ի հետ կապված նոմոգրաֆիա՝ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների ընդհանուր գոյատևումը կանխատեսելու համար:BMC Cancer [ամսագրի հոդված]:2021 31-03-2021; 21 (1): 335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Լուծման վրա հիմնված թերապիայի ազդեցությունը քաղցկեղի հետ կապված հոգնածության վրա քիմիոթերապիա ստացող կոլոռեկտալ քաղցկեղով հիվանդների մոտ. պատահական վերահսկվող փորձարկում:Քաղցկեղի բուժքույր.[Ամագրային հոդված;պատահական վերահսկվող փորձարկում;ուսումնասիրությունն իրականացվում է Միացյալ Նահանգներից դուրս գտնվող կառավարության կողմից]:2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y, et al.Հետվիրահատական կարցինոէմբրիոնային հակագենի (CEA) մակարդակները կանխատեսում են արդյունքը կոլոռեկտալ քաղցկեղի հեռացումից հետո նորմալ նախավիրահատական CEA մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ:Թարգմանական քաղցկեղի հետազոտության կենտրոն.[Հոդվածում ամսագրի].2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Հոնգ Վեն, Լյան Լին, Գու Յու, Ցի Ցզի, Քիու Հուա, Յան Իքս և այլն:Իմունային հետ կապված lncRNA-ները առաջացնում են նոր ստորագրություններ և կանխատեսում են մարդու հեպատոցելուլյար քաղցկեղի իմունային լանդշաֆտը:Մոլ Թեր Նուկլեինաթթուներ [Հոդվածում ամսագրի].2020 2020-12-04; 22:937 – 47:
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD Իմունոթերապիա ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի համար. խոչընդոտներ և առաջընթացներ:Ann Gastrointestinal Surgeon [Journal article;վերանայում].2018 07/01/2018; 2 (4): 274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. Երկար չկոդավորող ՌՆԹ-ներ (LncRNAs), վիրուսային ուռուցքների գենոմիկա և շեղվող զուգավորման իրադարձություններ. թերապևտիկ հետևանքներ:AM J CANCER RES [ամսագրի հոդված;վերանայում].2021 01/20/2021; 11 (3): 866–83:
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-LncRNA ստորագրությունների նույնականացում, կապված էնդոմետրիալ քաղցկեղի կանխատեսման հետ:Գիտության նվաճումներ [ամսագրի հոդված].2021 2021-01-01;104 (1):311977089:
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S, et al.ՌՆԹ կապող սպիտակուցային պրոգնոստիկ գեների և թմրամիջոցների թեկնածուների համապարփակ վերլուծություն պապիլյար բջջային երիկամային բջիջների քաղցկեղում:pregen.[Հոդվածում ամսագրի].2021 01/20/2021; 12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X և այլն:Աուտոֆագիայի հետ կապված երկար ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ի բնութագրերը կանխատեսում են կրծքագեղձի քաղցկեղի կանխատեսումը:pregen.[Հոդվածում ամսագրի].2021 01/20/2021; 12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. Իմունային հետ կապված վեց lncRNA ստորագրությունը բարելավում է կանխատեսումը գլիոբլաստոմայի մուլտիֆորմում:MOL Նյարդակենսաբանություն.[Հոդվածում ամսագրի].2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z և այլն:Նոր tri-lncRNA ստորագրությունը կանխատեսում է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով հիվանդների գոյատևումը:ՕՆԿՈԼԻ ՆԵՐԿԱՅԱՑՈՒՑԻՉՆԵՐ.[Հոդվածում ամսագրի].2018 12/01/2018; 40 (6): 3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094-ը նպաստում է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի առաջընթացին` կարգավորելով LIN28B արտահայտությունը և PI3K/AKT ուղին սպունգավոր miR-577-ի միջոցով:Mol Therapeutics – Նուկլեինաթթուներ:2021; 26:523–35:
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L, et al.Դրական արձագանքը lncRNA FLVCR1-AS1-ի և KLF10-ի միջև կարող է արգելակել ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի առաջընթացը PTEN/AKT ճանապարհով:J EXP Clin Cancer Res.2021; 40 (1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Տասներեք գեների նույնականացում, որոնք կանխատեսում են ընդհանուր գոյատևումը հեպատոցելուլյար քաղցկեղում:Biosci Rep [ամսագրի հոդված]:2021 04/09/2021.
Հրապարակման ժամանակը՝ Sep-22-2023