Ի՞նչ է CAR-T-ը (քիմերային հակագենային ընկալիչ T-բջիջ):
Նախ, եկեք տեսնենք մարդու իմունային համակարգը:
Իմունային համակարգը կազմված է բջիջների, հյուսվածքների և օրգանների ցանցից, որոնք միասին աշխատում ենպաշտպանել մարմինը.Ներառված կարևոր բջիջներից են սպիտակ արյան բջիջները, որոնք նաև կոչվում են լեյկոցիտներ,որոնք լինում են երկու հիմնական տեսակի, որոնք միավորվում են՝ փնտրելու և ոչնչացնելու հիվանդություն առաջացնող օրգանիզմները կամնյութեր.
Լեյկոցիտների երկու հիմնական տեսակներն են.
Ֆագոցիտներ, բջիջներ, որոնք ծամում են ներխուժող օրգանիզմները։
Լիմֆոցիտներ, բջիջներ, որոնք թույլ են տալիս մարմնին հիշել և ճանաչել նախորդ զավթիչներին և օգնելմարմինը ոչնչացնում է դրանք:
Մի շարք տարբեր բջիջներ համարվում են ֆագոցիտներ:Ամենատարածված տեսակը նեյտրոֆիլն է,որն առաջին հերթին պայքարում է բակտերիաների դեմ:Եթե բժիշկներին անհանգստացնում է բակտերիալ վարակը, նրանք կարող են պատվիրելարյան թեստ՝ պարզելու, թե արդյոք հիվանդի մոտ վարակի պատճառով առաջացած նեյտրոֆիլների քանակի ավելացում կա:
Ֆագոցիտների այլ տեսակներ ունեն իրենց աշխատանքը՝ համոզվելու համար, որ մարմինը պատշաճ կերպով արձագանքում էորոշակի տեսակի զավթիչին:
Լիմֆոցիտների երկու տեսակներն են B լիմֆոցիտները և T լիմֆոցիտները:Սկսվում են լիմֆոցիտներըոսկրածուծում և կա՛մ մնում են այնտեղ և հասունանում B բջիջների մեջ, կա՛մ հեռանում են դեպի ուրցուկգեղձ, որտեղ նրանք հասունանում են T բջիջների:B լիմֆոցիտները և T-լիմֆոցիտները առանձնանում ենգործառույթները. B լիմֆոցիտները նման են մարմնի ռազմական հետախուզական համակարգի, որոնք փնտրում են իրենցթիրախներ և պաշտպանական միջոցներ ուղարկել՝ դրանց վրա փակելու համար:T բջիջները նման են զինվորներին, որոնք ոչնչացնում ենզավթիչներ, որոնց հայտնաբերել է հետախուզական համակարգը։
Chimeric antigen receptor (CAR) T բջջային տեխնոլոգիա. մի տեսակ որդեգրող բջջայինիմունոթերապիա (ACI):Հիվանդի T բջիջն արտահայտում է CAR-ը գենետիկ վերակառուցման միջոցովտեխնոլոգիան, որը դարձնում է էֆեկտոր T բջիջները ավելի նպատակային, մահացու և կայուն, քանսովորական իմունային բջիջները և կարող են հաղթահարել տեղական իմունոպրեսիվ միկրոմիջավայրըուռուցք և խախտում հյուրընկալողի իմունային հանդուրժողականությունը:Սա հատուկ իմունային բջիջների հակաուռուցքային թերապիա է:
CART-ի սկզբունքը հիվանդի սեփական իմունային T բջիջների «նորմալ տարբերակը» հանելն էև շարունակել գենային ինժեներիան, հավաքել in vitro ուռուցքային հատուկ թիրախների համարհակահետևակային զենք «chimeric antigen receptor (CAR)», և այնուհետև ներարկել փոխված T բջիջներըվերադառնալով հիվանդի մարմնին, նոր փոփոխված բջջային ընկալիչները նման կլինեն ռադարային համակարգին,որն ի վիճակի է ուղղորդել T բջիջները հայտնաբերելու և ոչնչացնելու քաղցկեղի բջիջները:
CART-ի առավելությունը BPIH-ում
Ներբջջային ազդանշանային տիրույթի կառուցվածքի տարբերությունների պատճառով CAR-ը մշակել է չորսսերունդներ։Մենք օգտագործում ենք վերջին սերնդի CART-ը:
1stՍերունդ. կար միայն մեկ ներբջջային ազդանշանային բաղադրիչ և ուռուցքի արգելակումազդեցությունը վատ էր.
2ndսերունդ. առաջին սերնդի հիման վրա ավելացվել է համատեղ խթանող մոլեկուլ, ևբարելավվել է ուռուցքները սպանելու T բջիջների ունակությունը:
3rdսերունդ՝ հիմնվելով CAR-ի երկրորդ սերնդի վրա՝ T բջիջների՝ ուռուցքը զսպելու ունակության վրազգալիորեն բարելավվել է տարածումը և ապոպտոզի խթանումը:
4thսերունդ. CAR-T բջիջները կարող են ներգրավվել ուռուցքային բջիջների պոպուլյացիայի մաքրման մեջակտիվացնելով ներքևի տրանսկրիպցիոն գործոնը NFAT՝ ինտերլեյկին-12-ի առաջացման համար CAR-ից հետոճանաչում է թիրախային հակագենը.
| Սերունդ | Խթանում Գործոն | Առանձնահատկություն |
| 1st | CD3z | Հատուկ T բջիջների ակտիվացում, ցիտոտոքսիկ T բջիջ, բայց չի կարող տարածվել և գոյատևել մարմնի ներսում: |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Ավելացրեք կոստիմուլյատոր, բարելավեք բջիջների թունավորությունը, սահմանափակ տարածման ունակությունը: |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Ավելացրեք 2 կոստիմուլյատոր, բարելավեքտարածման ունակություն և թունավորություն: |
| 4th | Ինքնասպանության գեն/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Ինտեգրել ինքնասպանության գենը, արտահայտել իմունային գործոնը և վերահսկողության այլ ճշգրիտ միջոցներ: |
Բուժման կարգը
1) Սպիտակ արյան բջիջների մեկուսացում. հիվանդի T բջիջները մեկուսացված են ծայրամասային արյունից:
2) T բջիջների ակտիվացում. հակամարմիններով պատված մագնիսական ուլունքներ (արհեստական դենդրիտային բջիջներ)օգտագործվում է T բջիջները ակտիվացնելու համար:
3) Տրանսֆեկցիա. T բջիջները գենետիկորեն մշակված են CAR-ը in vitro արտահայտելու համար:
4) Ամպլիֆիկացում. գենետիկորեն ձևափոխված T բջիջները ուժեղացվում են in vitro:
5) Քիմիաթերապիա. հիվանդը նախապես բուժվում է քիմիաթերապիայով՝ նախքան T բջիջների վերաինֆուզիոն:
6) Կրկին ինֆուզիոն. գենետիկորեն ձևափոխված T բջիջները նորից ներթափանցում են հիվանդի մեջ:
Ցուցումներ
Ցուցումներ CAR-T-ի համար
Շնչառական համակարգ՝ թոքերի քաղցկեղ (փոքր բջջային քաղցկեղ, տափակ բջջային քաղցկեղ,ադենոկարցինոմա), քիթ-կոկորդի քաղցկեղ և այլն։
Մարսողական համակարգ՝ լյարդի, ստամոքսի և կոլոռեկտալ քաղցկեղ և այլն։
Միզուղիների համակարգ՝ երիկամների և մակերիկամների քաղցկեղ և մետաստատիկ քաղցկեղ և այլն:
Արյան համակարգ. Սուր և քրոնիկ լիմֆոբլաստային լեյկոզ (T լիմֆոմաբացառված) և այլն:
Այլ քաղցկեղ՝ չարորակ մելանոմա, կրծքագեղձի, շագանակագեղձի և լեզվի քաղցկեղ և այլն:
Վիրահատություն՝ հեռացնելով առաջնային վնասվածքը, բայց իմունիտետը ցածր է, իսկ վերականգնումը դանդաղ է:
Ուռուցքներ լայն տարածում ունեցող մետաստազներով, որոնք չեն կարող վիրահատվել:
Քիմիաթերապիայի և ռադիոթերապիայի կողմնակի ազդեցությունը մեծ է կամ անզգայուն է քիմիաթերապիայի և ռադիոթերապիայի նկատմամբ:
Կանխել ուռուցքի կրկնությունը վիրահատությունից, քիմիաթերապիայից և ռադիոթերապիայից հետո:
Առավելությունները
1) CAR T բջիջները խիստ թիրախավորված են և կարող են ավելի արդյունավետ կերպով սպանել հակագենային սպեցիֆիկությամբ ուռուցքային բջիջները:
2) CAR-T բջջային թերապիան պահանջում է ավելի քիչ ժամանակ:CAR T-ն ամենակարճ ժամանակն է պահանջում T բջիջների մշակման համար, քանի որ այն պահանջում է ավելի քիչ բջիջներ նույն բուժման ազդեցության տակ:Վիտրո կուլտուրայի ցիկլը կարող է կրճատվել մինչև 2 շաբաթ, ինչը մեծապես կրճատեց սպասման ժամանակը:
3) CAR-ը կարող է ճանաչել ոչ միայն պեպտիդային անտիգենները, այլև շաքարավազը և լիպիդային անտիգենները՝ ընդլայնելով ուռուցքային անտիգենների թիրախային շրջանակը:CAR T թերապիան նույնպես չի սահմանափակվում ուռուցքային բջիջների սպիտակուցային անտիգեններով:CAR T-ը կարող է օգտագործել ուռուցքային բջիջների շաքարային և լիպիդային ոչ սպիտակուցային անտիգենները՝ բազմաթիվ չափսերով անտիգենները հայտնաբերելու համար:
4) CAR-T-ն ունի որոշակի լայն սպեկտրի վերարտադրելիություն:Քանի որ որոշ տեղամասեր արտահայտված են բազմաթիվ ուռուցքային բջիջներում, ինչպիսիք են EGFR-ը, այս հակագենի համար CAR գենը կարող է լայնորեն օգտագործվել, երբ այն կառուցվի:
5) CAR T բջիջները ունեն իմունային հիշողության գործառույթ և կարող են երկար ժամանակ գոյատևել մարմնում:Այն մեծ կլինիկական նշանակություն ունի ուռուցքի կրկնությունը կանխելու համար։